INTRODUCCIÓN
En 1996 el Dr. Alberto Agrest escribió La saga de la renina, un mediador químico descubierto por Tigerssted en el siglo XIX. (1) Curiosamente, el investigador finés mencionado fue quién desarrolló la primera cuantificación de la elasticidad arterial. (2) La renina y la velocidad de la onda del pulso (VOP), referente de la rigidez de la pared arterial, mantienen una estrecha relación con la hipertensión arterial. Si bien el estudio de la VOP tardó un siglo en ser aplicado a grandes poblaciones de hipertensos, es innegable que este paso de la etapa experimental a la clínica es un ejemplo de medicina traslacional, según los criterios vigentes en la actualidad. (3) Al decir de Rodolfo Rey, investigador principal del CONICET (Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas) y director del CEDIE (Centro de Investigaciones Endocrinológicas “Dr. César Bergadá”), CONICET-FEI-GCABA (Fundación Endocrinológica Infantil-Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires) “Hay pocas instituciones que hayan hecho tradicionalmente investigación traslacional dentro de la medicina en Argentina, porque los grupos que hacían investigación básica y aquellos que hacían investigación clínica estaban distantes. Muy pocos lugares tenían las dos cosas”.
En este artículo se describe la actividad en medicina traslacional circunscripta a temas de biomecánica arterial llevada adelante por un grupo de investigadores del IMETTYB (Instituto de Medicina Traslacional, Trasplante y Bioingeniería) CONICET-Universidad Favaloro.
Acerca de la medicina traslacional
Una definición aceptada por la comunidad científica menciona que la medicina traslacional sería la aplicación de la investigación biomédica para la recuperación de la salud, tanto de los pacientes como de la comunidad en un amplio campo interdisciplinario. (3)
La investigación biomédica de la institución de los autores del presente artículo comenzó como una iniciativa aislada que luego se asoció a instituciones como el CONICET y el INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, France). Se generaron investigaciones en el marco de acuerdos de cooperación, entre las que destacan las mantenidas con el INSIBIO-CONICET (Instituto Superior de Investigaciones Biológicas de San Miguel de Tucumán) y el Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República (Uruguay).
Las líneas de investigación originarias y las que se sucedieron abarcaron numerosas áreas del conocimiento biomédico, de las cuales en este artículo solo se mencionan aquellas relacionadas con la biomecánica arterial.
La etapa experimental de los conocimientos que luego fueron aplicados en la clínica incluyó tanto investigación básica como aplicada y sobre este punto es importante ajustarse a las definiciones del Manual de Frascati. (4)
Siendo que se trata de más de cuatro décadas de producción científica, publicada a nivel regional y en revistas científicas, arbitrados por pares evaluadores, se hará una síntesis considerando solo dos focos de atención:
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Índices e indicadores de función arterial usados en investigación biomédica de laboratorio que luego fueron incorporados a la clínica, y
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Modelos experimentales en los que se analizó la función arterial en laboratorio para caracterizar estados fisiológicos y patológicos.
Objetivos
En este artículo se describen:
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Los aspectos generales de la evolución de la biomecánica arterial,
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Los inicios de las investigaciones de laboratorio experimental,
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Una síntesis de los índices de función vascular experimental y
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La aplicación y el uso de estos índices en la clínica cardiológica.
Breve historia de los inicios de la mecánica arterial
El primer aporte científico que mostró una variable involucrada en la mecánica arterial fue precisamente la medición de la presión intraarterial realizada por Hales en 1733 en un equino. (5) Hubo que esperar más de un siglo para que Karl Ludwig en 1847 graficara las presiones temporales de una carótida canina.(6) Pronto hubo un avance significativo al cuantificarse la elasticidad de la pared vascular con la primera determinación de la VOP efectuada por Tigerstedt en 1893. (2) Hacia 1933 Schretzenmayr (7) demostró experimentalmente que los aumentos de flujo arterial producían aumento del diámetro vascular.
Las presiones intraluminales y los diámetros arteriales son variables usadas para caracterizar la mecánica arterial, pero los aportes mencionados no fueron incorporados a la práctica clínica hasta la segunda mitad del siglo XX. Es más, la medición no invasiva de la presión arterial desarrollada por Riva Rocci en 1896 (8) no produjo cambios significativos en la práctica clínica, a pesar de las demostraciones sobre las consecuencias de la hipertensión arterial publicadas en JAMA por John Welton Fisher en 1914. (9)
En 1922 Bramwell y Hill publicaron un análisis de la VOP arterial y enfatizaron su dependencia de la elasticidad de la pared vascular. (10) Seguidamente, en la segunda mitad del siglo XX la mecánica arterial tomó impulso con la medición de la elasticidad arterial hecha por Hardung en 1953. (11)
Primeras contribuciones argentinas a la biomecánica arterial
El IMETTYB incluye temáticas que se comenzaron a desarrollar en 1983, siendo una de ellas la línea de investigación “Dinámica Cardiovascular y Asistencia Circulatoria”.
A partir de la década de 1980 se pudo caracterizar la contribución de los elementos constitutivos de la pared arterial en un modelo animal consciente crónicamente instrumentado. (12,13,14,15) En esta etapa inicial, el rol del colágeno, la elastina y el músculo liso vascular pudieron ser reconocidos en diagramas presión-diámetro arterial, tal como se puede leer actualmente en artículos incluidos en PUBMED. Las investigaciones mencionadas se realizaron en el laboratorio experimental argentino y los datos fueron analizados en conjunto con investigadores franceses del INSERM liderados por el Dr. Alain Simon.
A partir de estas investigaciones, se apuntó al análisis de las contribuciones de cada una de las tres túnicas que constituyen la pared arterial. Para ello, se optó por un modelo in vitro para el estudio de la dinámica de la pared arterial. Fue así como se demostró por primera vez que las variaciones del hematocrito generaban cambios en la dinámica del músculo liso vascular. (16) A continuación, se incorporó un modelo animal in vivo anestesiado con el cual se caracterizó el rol de la adventicia (17) y, finalmente, se utilizó un modelo animal in vivo con insuficiencia cardíaca tratada con contrapulsación intraaórtica, donde se demostró el rol de la adventicia en la dinámica muscular lisa de las arterias. (18)
En esta etapa, las investigaciones experimentales realizados en Universidad Favaloro analizaban, con un grupo de investigadores de la Universidad de la República (Uruguay), el rol del endotelio en la insuficiencia cardíaca tratada con contrapulsación intraaórtica. (19)
Finalmente se analizó en las mismas condiciones la dinámica de la túnica media (muscular) aislada, o sea sin la túnica íntima y sin la adventicia. (20)
Resumen de índices e indicadores incorporados a la medicina traslacional
Uno de los criterios utilizados para mostrar la actividad científica en medicina traslacional fue enumerar una decena de índices e indicadores de la dinámica arterial que produjeron publicaciones en la etapa experimental y los reportes producidos en el marco de sus respectivas aplicaciones en la clínica (Tabla 1)
TABLA 1
Índices e indicadores vasculares utilizados en distintas etapas
| Indicador | Etapa experimental | Etapa clínica |
|---|---|---|
| Compliance arterial | Chau 1992 (21), Cabrera Fischer 2010 (17), Cabrera Fischer 2013 (18) | Chau 1992 (21), Christen 1997 (22), Brandani 2000 (23) |
| DABAC/SABAC | Cabrera Fischer 2004 (24) | Cabrera Fischer 2001 (25), Camus 2004 (26) |
| Diámetro Arterial | Cabrera Fischer 1987 (12) | Gamero 1999 (27) |
| Distensibilidad arterial | Armentano 1994 (28), Cabrera Fischer 2010 (17), Cabrera Fischer 2013 (18) | Armentano 1995 (29) |
| Espesor arterial | Cabrera Fischer 1988 (13) | Gamero 1999 (27) |
| Índice AIx | Wray 2021 (30) | Díaz 2018 (31) |
| Módulo de Peterson | Cabrera Fischer 1991 (14), Cabrera Fischer 2005 (32), Cabrera Fischer 2009 (33) | Armentano 2006 (34) |
| Presión Arterial | Cabrera Fischer 1987 (12), Cabrera Fischer 1988 (35) | Pessana 2021 (36), Sánchez 2020 (37), Sánchez 2022 (38) |
| Viscosidad arterial | Barra 1997 (39) | Christen 2010 (40) |
| Velocidad de la Onda del pulso | Armentano 1994 (28), Cabrera Fischer 2010 (17) | Christen 1997 (22), Cabrera Fischer 2009 (41), Cabrera Fischer 2018 (42) |
AIx: índice de aumentación arterial (Augmentation Index); DABAC/SABAC: índice que cuantifica los efectos de la contrapulsación arterial (Diastolic Area Beneath the Aortic Curve/Sistolic Area Beneath the Aortic Curve)
Siendo que los autores conforman un grupo interdisciplinario y al mismo tiempo forman parte de otras asociaciones de investigadores biomédicos, las citas bibliográficas incluidas son las que incluyen al menos un autor que ha formado parte de la institución. Por otro lado, es conveniente aclarar que no se han incluido todos los índices/indicadores de función arterial, tal es el caso de la calificación de la placa aterosclerótica mediante el análisis de la dimensión fractal.
En la Tabla 1 se incluye el controvertido índice de aumentación de la presión arterial (AIx), el cual se comenzó a analizar experimentalmente en el marco de un PICT (Proyecto de Investigación Científica y Tecnológica) financiado desde 2008 por la agencia dependiente de Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Nación. La falta de evidencia convincente sobre la sensibilidad y especificidad del AIx hizo que, en un momento determinado, se decidiera enviar dos manuscritos que resumían el uso análisis experimental y el clínico.
Resumen de aportes clínicos a la medicina traslacional
En paralelo al reporte de usos de índices e indicadores de función y estructuras relacionadas con la biomecánica vascular, se enumeran en la Tabla 2 las condiciones clínicas (normales y alteradas) que fueron analizadas, tanto en el laboratorio experimental como en la clínica. La Tabla 2 incluye tratamientos utilizados en pacientes con patologías específicas, en los que el análisis biomecánico se realiza o se encuentra en desarrolo.
TABLA 2
Aportes de la experimentación a la clínica
| Entidad | Etapa experimental | Etapa clínica |
|---|---|---|
| Endotelio | Cabrera Fischer 2002 (16) | Christen 2010 (40) |
| Músculo liso vascular | Barra 1997 (39) | Armentano 2006 (43) |
| HTA | Cabrera Fischer 1993 (44) | Gamero 1999 (27) |
| IC | Cabrera Fischer 1985 (45), Cabrera Fischer 2004 (46) | Cabrera Fischer 2001 (25) |
| A terosclerosis | Cabrera Fischer 1991 (14) | Christen 2006 (47) |
| Función Renal | Fischer P 2000 (48) | Sánchez 2007 (49) |
| Control por SNA | Risk 2004 (50) | Ramírez 2003 (51) |
| IECA | 44-Cabrera Fischer 1993 (44), Barra 1997 (39) | Ramírez 2019 (52) |
| Be tabloqueantes | Crottogini 1987 (53) | Armentano 2001 (54) |
| Calci oantagonistas | Crottogini 1985 (55) | Ramírez 2019 (56) |
Situaciones clínicas de normalidad, enfermedad y terapéuticas que incursionaron desde la etapa experimental de laboratorio biomédico a la clínica. HTA: hipertensión arterial; IC: insuficiencia cardíaca; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II. SNA: Sistema Nervioso Autónomo.
Consideraciones sobre la medicina traslacional de la biomecánica arterial
El estudio de la fisiopatología cardiovascular en el laboratorio experimental se nutre de modelos animales que replican los publicados en la literatura especializada; ante un vacío bibliográfico se desarrollan nuevos modelos (originales) como los publicados por los autores. (45, 18) Lo mencionado no significa que siempre el desarrollo experimental de laboratorio se trasladará a la clínica médica; tal es el caso de los numerosos trabajos de función de la adventicia que realizó el grupo del IMETTYB y que no se citan por no haber incursionado en el campo de los pacientes. Este hecho pone en evidencia, por un lado, la riqueza de conocimientos que genera el laboratorio y por otro la falta de su utilización en la práctica médica.
Así como el estudio de la función del ventrículo izquierdo analiza la dinámica de la pared ventricular, en forma similar la mecánica arterial focaliza la atención en las paredes vasculares. En ambas estructuras el análisis mecánico provee de índices funcionales de gran valor diagnóstico. Sin embargo, el estudio de la biomecánica arterial es de reciente aplicación. De allí la importancia del uso de nuevos índices de función vascular y su análisis, en distintos modelos experimentales de patologías diversas.
A modo de síntesis, los objetivos del presente artículo han sido desarrollados utilizando parte de los análisis realizados y publicados a lo largo de cuatro décadas.
Declaración de conflicto de interés
Los autores declaran no tener conflicto de intereses. (Véase formularios de conflictos de interés de los autores en la Web).
Consideraciones Éticas
No aplica.