La mediana de seguimiento fue de 570 días (RIC 380-680);
el 23,3% (n = 31) de los pacientes requirió RVA. Como se observa en la Tabla 1, el grupo que requirió RVA presentó mayor NT-proBNP basal: 290 (RIC 75-450) vs. 85 (RIC 55-180) pg./mL , p = 0,01; y mayor relación
E/e’ (8.6 ± 2 vs. 7,1 ± 1.3, p = 0,04) con una tendencia a menor onda S tisular
(0,07 ± 0,01 m/seg vs. 0,08 ± 0,01 m/seg, p = 0,07); sin diferencias en el resto de los
parámetros.
En la Tabla 2 se muestra el análisis univariado y multivariado. En el análisis univariado el NT-proBNP, la
relación E/e´ y la S lat fueron predictores de requerimiento
de RVA. En el análisis multivariado, el NT-proBNP y
la relación E/e´ fueron predictores independientes de requerimiento de cirugía:
HR 1,02 (IC95% 1,001-1,03), p <0,001 y HR 1,42 (IC95% 1,21- 2,45), p
<0,001; respectivamente.
Tabla
2. Análisis univariado
y multivariado
|
|
Análisis Univariado |
Análisis Multivariado |
||
|
|
HR (IC95%) |
p |
HR (IC95%) |
P |
|
TAS |
1,00
(0,96-1,04) |
0,33 |
-- |
|
|
FE |
0,98 (0,97-1,12) |
0,56 |
-- |
|
|
IMVI |
1,01
(0,93-1,05) |
0,22 |
-- |
|
|
Vel Max |
1,03 (0,99- 1,12) |
0,11 |
-- |
|
|
GM |
1,02
(0,89-1,23) |
0,23 |
-- |
|
|
AAI |
1,32 (0,99- 1,98) |
0,09 |
-- |
|
|
Onda S lateral |
1,21
(1,115-1,88) |
0,01 |
1,18
(0,97-1,72) |
0,09 |
|
Relación e/e´ |
1,52 (1,22-2,63) |
<0,001 |
1,42 (1,21-2,45) |
<0,001 |
|
NT-proBNP |
1,04
(1,01-1,04) |
<0,001 |
1,02
(1,001-1,03) |
<0,001 |
TAS: presión arterial sistólica FEVI: fracción de Eyección del ventrículo
izquierdo AAI: área de la aurícula izquierda GM: gradiente medio IMVI: índice de masa del ventrículo izquierdo
Vel Max: velocidad máxima válvula
aórtica
El ABC para el NT-ProBNP fue 0,88 (IC95% 0,81- 0,91), y el mejor punto de
corte 350 pg/mL; mientras
que el ABC de la Relación E/e´ fue 0,64 (IC95% 0,52- 0,68), significativamente
menor que la del NT-proBNP (p = 0,02). Ver Figura 1.
Fig. 1. Curva ROC para el NT-proBNP y
predicción de necesidad de reemplazo valvular aórtico
El NT-proBNP >350 pg./mL presentó un HR ajustado de
1,55 (IC95% 1,38-2,01), p<0,001. En la Figura 2 se
muestra la curva de Kaplan-Meier correspondiente.
RVA: reemplazo valvular aórtico; BNP350: 0: ≤350
pg./mL; 1: >350 pg./mL
Fig.
2. Predicción de RVA según el
valor de NT-proBNP
DISCUSIÓN
En nuestro trabajo encontramos que el NT-proBNP elevado se asoció al requerimiento de RVA en pacientes
asintomáticos con EA grave y función ventricular conservada, en un seguimiento
de 1 año y medio. La capacidad de discriminación del biomarcador
fue muy buena (ABC 0,88) y un valor mayor de 350 pg./mL se asoció a un aumento del requerimiento de RVA superior
al 50% (HR: 1,55). Como es sabido, el NT-proBNP y la
hormona activa BNP, se liberan en respuesta al estiramiento de los cardiomiocitos ventriculares y/o auriculares, producto
principalmente del aumento de las presiones de llenado. (13). Varios
estudios han evaluado previamente el valor pronóstico de los péptidos natriuréticos en la EA. Recientemente, White et al., (12)
publicaron un metaanálisis en que analizaron el rol
pronóstico de varios biomarcadores en la EA. Incluyeron
33 estudios que evaluaron el NT-proBNP en 8597
pacientes. En el análisis combinado, niveles elevados de NT-proBNP
fueron predictores de mortalidad en el seguimiento (HR 1,73). Todos los
estudios incluyeron pacientes tanto asintomáticos como sintomáticos, y
pacientes intervenidos y sin RVA.
Además, varios estudios previamente han mostrado que
niveles elevados de BNP y NT-proBNP se asocian a la
presencia de síntomas y a una mayor Vel Max en
pacientes con EA grave y función conservada. (14-16)
Respecto a la EA en período asintomático, Clavel et al (11)
en 2014 publicaron un estudio observacional con casi 2000 pacientes con EA
moderada o grave, de los cuales 560 estaban basalmente asintomáticos. En este
subgrupo, el aumento de BNP fue predictor independiente de mortalidad en el seguimiento.
Valores de BNP ≥ 3 veces el de referencia, presentaron un riesgo de
eventos ajustado de casi 4 veces mayor respecto a BNP normal. En este sentido,
un estudio español que incluyo 237 pacientes asintomáticos con EA moderada y
grave evidenció que el aumento de NT-proBNP fue
predictor independiente de eventos (requerimiento de RVA, mortalidad) en el
seguimiento. (17) A diferencia de nuestro trabajo, encontraron una
modesta capacidad de discriminación (ABC 0,62). Más recientemente, Henri et al.
evaluaron la utilidad de la medición seriada de BNP
para predecir eventos en pacientes asintomáticos con EA grave. (18)
El incremento anual de 20 pg./ mL
de BNP se asoció en forma independiente con un aumento de eventos en el
seguimiento de 3 años. Un estudio retrospectivo de 74 pacientes encontró que el
NT-proBNP y el grosor del septum interventricular
fueron predictores independientes de eventos (mortalidad y requerimiento de
RVA) a 4 años de seguimiento. (19) Previamente, Monin et al. (20) encontraron que el BNP se
asociaba a incremento de eventos y mortalidad en pacientes con EA grave
asintomáticos, con un ABC 0,74. Propusieron un score de riesgo que tiene
en cuenta el BNP, la velocidad pico y el sexo femenino, con lo que mejoró la
predicción de eventos. Este score fue posteriormente validado por Farre et al., (17) con la utilización de NT-proBNP en lugar del BNP. Basadas en estas observaciones,
las últimas guías proponen como indicación clase IIA el RVA en pacientes con
elevación de los péptidos natriuréticos. (3)
En nuestra población el 23% de los pacientes desarrollaron
síntomas y requirieron RVA durante el seguimiento. Esa tasa de eventos es más
baja que la reportada en estudios previos, donde aproximadamente la mitad de
los pacientes requirieron RVA. El grupo español (17) reportó
que 110 de los 237 pacientes requirieron RVA en un seguimiento similar al
nuestro. Además, registraron un 12% de mortalidad. Esto es llamativo, debido a
que incluyeron un grupo con EA moderada. Nuestra población fue algo más joven
(69 años versus 74 años) y además presentó un nivel basal de NT-proBNP menor (110 versus 490 pg./mL). Esto puede explicar en parte la diferencia de eventos.
Probablemente nuestros pacientes se encontraban en un estadio más precoz de la
EA.
También encontramos que la relación E/e´ se comportó
como predictor independiente de RVA, con una modesta capacidad predictiva (ABC
0,64). Esto coincide con estudios previos que han evaluado parámetros de
disfunción diastólica en la EA. Principalmente el área de la aurícula izquierda
(AAI) y la relación E/e´ han sido encontrados como marcadores independientes de
eventos en la EA grave asintomática. (21,22) En nuestro trabajo, los
pacientes que requirieron RVA presentaron AAI mayor que los que no; sin
embargo, en el análisis multivariado quedó anulado por la relación E/e´ y el
NT-proBNP. Algo similar sucedió con la onda S
tisular, que fue significativa en el univariado y no
en el multivariado. La Vel Max es otro parámetro
asociado a peor evolución en la EA. Una Vel Max >
5 m/ seg señala una EA muy grave, y se recomienda realizar
RVA aún en ausencia de síntomas. (2,3) Nosotros no encontramos
asociación con el punto final primario, probablemente se deba a que el promedio
de Vel Max fue de 4,2 m/seg
y muy pocos pacientes tenían una Vel Max >5 m/seg.
La evolución natural de la EA grave y el tiempo en que
debe indicarse el RVA en el período asintomático de la enfermedad, es motivo de
creciente debate. La recomendación en ausencia de características de pronóstico
adverso es la vigilancia estrecha y la pronta intervención en cuanto aparezcan
síntomas. (2-4) El fundamento de este consenso es que el beneficio
de evitar la muerte súbita (1% por año, en la EA asintomática) puede no ser
mayor que la mortalidad del RVA. Sin embargo, un estudio reciente retrospectivo
comparó la evolución de pacientes con EA asintomáticos en quienes se realizó
tratamiento conservador con un grupo de pacientes que recibieron RVA. Los
pacientes asintomáticos que no fueron sometidos a RVA al inicio, presentaron
mayor mortalidad en el seguimiento a 5 años que aquellos sometidos a RVA. (23)
Recientemente se publicaron los resultados del estudio RECOVERY, (24)
que asignó aleatoriamente 145 pacientes con EA grave asintomáticos, a recibir
RVA temprano versus tratamiento conservador. El grupo de RVA temprano presentó
una reducción de eventos (muerte intraoperatoria o en
los primeros 30 días tras la cirugía o muerte cardiovascular durante el
seguimiento) respecto del tratamiento conservador (1% versus 15%, HR 0,09 y un
IC95% amplio entre 0,01-0,67). No obstante, se trató de una población bastante
seleccionada, relativamente joven (edad 64 años) con predominio de etiología
bicúspide y con una Vel Max promedio de 5.1 m/seg. Actualmente se encuentran en desarrollo varios
estudios aleatorizados que estudian la estrategia de RVA temprano en EA
asintomática: EARLY TAVR (NCT03042104), EASY-AS (NCT04204915), EVOLVED
(NCT03094143). (clinicalstrials.gob)
El valor de los péptidos natriuréticos,
como hemos mencionado, se incrementa con el aumento de las presiones de
llenado. El aumento de estos y otros biomarcadores
puede identificar un subgrupo de pacientes que, aun asintomáticos, presentan
una peor adaptación al aumento de la poscarga que
genera la EA, con la consiguiente peor evolución. Este subgrupo, se podría
beneficiar con una intervención precoz. (25,26) En
este sentido, el estudio de Nakatsuma et al (27) incluyó 380 pacientes con EA grave asintomáticos con función ventricular
conservada, que fueron divididos en niveles de BNP basal. La tasa de eventos
en el grupo con BNP < 100 pg./mL
fue baja, tanto al año, como a los 3 años (2,1% y 6,2%, respectivamente),
mientras que el grupo con BNP >300 pg./mL, la tasa
de eventos fue considerablemente mayor (22 y 42%, al año y 3 años
respectivamente). Los resultados de nuestro trabajo aportan a la hipótesis de
que los péptidos natriuréticos pueden ser un elemento
importante para la toma de decisiones en pacientes con EA grave, asintomáticos
con función conservada.
Limitaciones
Nuestro trabajo presenta varias limitaciones. Por un
lado, se trata de un estudio de un solo centro, por lo que es difícil
extrapolar resultados a otras poblaciones. El seguimiento fue relativamente
corto, por lo que no permite evaluar el impacto del NT-proBNP
basal a largo plazo, por lo que la capacidad de discriminación de eventos
podría estar sobreestimada. Sin embargo, uno de los objetivos fue evaluar
factores que ayuden a identificar pacientes con mayor riesgo que podrían
beneficiarse de una intervención temprana, por lo que creemos que el
seguimiento de un año y medio alcanza para los objetivos del estudio. Por
último, al ser un estudio observacional, prospectivo, el valor de NT-proBNP puede haber influenciado en el equipo médico
tratante la toma de decisión de realizar RVA, lo que también puede contribuir a
sobreestimar la capacidad de discriminación de eventos del biomarcador.
CONCLUSIONES
En el seguimiento más del 20% de los pacientes
desarrollaron síntomas y requirieron reemplazo valvular. El NT-proBNP y la relación E/e´ fueron predictores independientes
de requerimiento de cirugía. El NT-proBNP presentó
una muy buena capacidad de discriminación, mayor que la relación E/e´.
Declaración
de conflictos de intereses
Los autores declaran que no tienen conflicto de
intereses
(Véanse formularios de conflicto de intereses de los
autores en la web/Material suplementario).
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