ARTÍCULO ORIGINAL

Análisis retrospectivo de una cohorte prospectiva unicén­trica, efectuado en un Hospital Universitario Argentino, sobre pacientes hospitalizados por TEP entre los años 2008-2022 que tuvieran un puntaje PESI ≥86 puntos. El objetivo de este estudio es determinar si en pacientes con TEP y puntaje PESI ≥86 puntos la presencia de cáncer activo se asocia a una evolución desfavorable respecto de aquellos sin cáncer.

Se evaluó la incidencia de mortalidad intrahospitalaria (MIH), uso de drogas vasopresoras (DV) y necesidad de asistencia respiratoria mecánica (ARM) en pacientes con y sin TEP-CA. Asimismo, se evaluó la MIH y la incidencia de sangrado BARC (17) en pacientes con TEP-CA y puntaje PESI <86 puntos.

Se definió cáncer activo a la presencia de neoplasia malig­na sólida o hematológica que hubiera recibido en el último año tratamiento quimioterápico y/o radiante, o sin tratamiento activo, pero con cuidados paliativos. Se incluyeron los pacien­tes con cáncer avanzado, al igual que las neoplasias cerebrales, tuvieran o no contraindicación para recibir anticoagulación o terapia de reperfusión. No se consideró cáncer activo a las neoplasias de piel, excepto al melanoma. Se definió dilatación del ventrículo derecho (VD) a una relación entre el diámetro del VD/ diámetro del ventrículo izquierdo >0,9 en la vista de cuatro cámaras; y se consideró como falla del VD, a la dilatación del VD junto con al menos uno de los siguientes: hipoquinesia de la pared libre, excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo (TAPSE) menor que 16mm, y/o abom­bamiento del septum interventricular.

Los datos fueron tomados de la historia clínica y se almace­naron en una base de datos encriptada y autorizada por el Comité de Ética e Investigación Institucional. Se obtuvieron todos los consentimientos informados para el uso anónimo de datos y el protocolo fue aprobado por nuestro Comité de Bioética Institucional, con número de resolución 19-041.

Para la descripción de las variables cuantitativas se utilizaron la media y la desviación estándar o la mediana y el rango intercuartílico (RIC) 25-75 según que la distribución fuera normal o no. Las variables cualitativas se presentaron como tablas de frecuencia y porcentajes. Para la comparación de variables cuantitativas se utilizaron el test de t o el test de Wilcoxon para muestras independientes o pareadas según el caso. Para la comparación de variables dicotómicas se usaron la prueba de χ2 o la de McNemar. Se realizó un análisis mul­tivariado de regresión logística para evaluar la estabilidad de los resultados sobre MIH, ARM y uso de DV, con ajuste por edad, sexo, hipertensión arterial (HTA), diabetes y cán­cer activo. Se consideró significativo un valor de p a 2 colas <0,05. El análisis se realizó con Stata/ SE v13.0 (StataCorp, Estados Unidos).

Sobre 456 pacientes internados con diagnóstico de TEP incluidos en nuestro registro, se analizaron 209 que presentaron un puntaje PESI ≥86. De esta población, 126 (60,3 %) presentaban cáncer activo y 83 (39,7 %) no tenían cáncer (Figura 1). Respecto de la población con cáncer, el 23 % correspondió a TEP incidentales y el 12,6 % presentaba limitación del esfuerzo terapéu­tico. Se registró una prevalencia elevada de tumores sólidos: cáncer de pulmón (17,4 %), gastrointestinal (17,4 %), mama (11,1 %), biliopancreático (10,3 %), ginecológico (9,5 %), renovesical (8,7 %), prostático (7,1 %), sistema nervioso central (4,7 %) y otros tumores malignos (6,3 %); y una menor prevalencia de neoplasias malignas oncohematológicas (7,1 %). (Figura 2). Las características basales, marcadores pronósticos y terapia de reperfusión indicada en cada población con y sin cáncer se muestran en la Tabla 1. La población con TEP-CA resultó más joven que aquella sin cáncer (65 vs. 70 años; p=0,006). Los pacientes con TEP-CA presentaron una menor prevalencia de HTA (48% vs 72%, p<0,001), pero más diabetes (19% vs. 8%, p=0,045), respectivamente. Por definición, la totalidad de los pacientes con TEP-CA tuvieron un puntaje PE­SIs alto y su prevalencia resultó mayor respecto de los pacientes sin cáncer (100 % vs. 84 %; p<0,001). Existió una tasa de utilización de anticoagulación elevada tanto en pacientes con TEP-CA como en la población sin cáncer (97,6 % vs. 97,5 %; p=NS). La población con TEP-CA respecto de aquella sin cáncer presentó menor dilatación del VD (16,6 % vs. 50,1 %; p<0,001) y menor disfunción del VD (13,4 % vs. 37,3 %; p<0,001).

En la población de pacientes con TEP-CA se indicó con menor frecuencia algún tipo de terapia de reperfusión (9,3 % vs 33,6 %; p<0,001), con una menor indicación de fibrinolíticos (Tabla 1). No se observaron diferencias en las tasas de sangrado mayor (BARC ≥3) entre los pacientes con TEP-CA vs. sin cáncer (2,3 % vs. 4,8 %; p=NS); no existieron sangrados fatales (BARC tipo 5) y se registró un sangrado quirúrgico (BARC tipo 4) en cada grupo.

Los pacientes con TEP-CA no mostraron diferencias en las tasas de MIH respecto de los pacientes sin cáncer (12,7 % vs. 8,4 %; p = NS), aunque tuvieron menor requerimiento de ARM (9,5 % vs. 24 %; p = 0,005) y uso de DV (11 % vs. 23 %; p = 0,019) (Tabla 2). La au­sencia de cáncer activo correlacionó con mayor riesgo de ARM, pero no de mayor mortalidad hospitalaria, en análisis multivariado ajustado por edad, género, HTA y diabetes (Tabla 3). El modelo estadístico tuvo una buena calibración gráfica y estadística con área bajo la curva ROC de 0,70 (IC95% 0,65-0,73) y una prueba de Hosmer-Lemeshow con un valor de p = 0,521.

Ninguno de los pacientes con puntaje PESI <86 puntos, con cáncer (n = 24) o sin cáncer (n=151) falle­ció durante la internación. En pacientes con cáncer, un puntaje PESI <86 vs. ≥86 puntos no demostró utilidad para predecir MIH (0 % vs. 12 %; p = NS). Ningún paciente con TEP-CA y PESI<86 presentó sangrado ni tuvo disfunción ventricular derecha, y solo 8,3 % tuvieron dilatación leve del VD.

Fig. 1. Diagrama de flujo. Pacientes internados con tromboembolismo pulmonar agudo con un puntaje PESI ≥86 puntos, con cáncer activo vs. sin cáncer activo

Fig. 2. Pacientes con tromboembolismo pulmonar agudo y cáncer activo (n=126). Tipos de neoplasia maligna

SNC = sistema nervioso central.

Tabla 1. Características clínicas, marcadores pronósticos y terapia de reperfusión indicada en pacientes con tromboembolismo pulmonar (TEP) y PESI ≥86

Características clínicas, marcadores pronósticos y terapia de reperfusión indicada	Con Cáncer n = 126 (60,3%)	Sin Cáncer n = 83 (39,7%)	Valor de p
Edad (años, media )	65	70	0,006
Sexo femenino	62 (49%)	38 (45%)	0,672
Hipertensión Arterial	61 (48%)	60 (72%)	<0,001
Diabetes	24 (19%)	7 (8%)	0,045
EPOC	6 (5%)	7 (8%)	0,381
Tabaquismo	54 (43%)	31 (37%)	0,473
Dislipidemia	46 (36%)	27 (32%)	0,656
Recibió tratamiento anticoagulante	123 (97,6%)	81 (97,5%)	1
Puntaje PESI
PESI ³86 puntos	126 (100%)	83 (100%)	1
PESIs ³1 punto	126 (100%)	70 (84%)	<0,001
Compromiso ventricular derecho
Dilatación ventricular derecha	21 (16,6%)	42 (50,1%)	<0,001
Falla ventricular derecha	17 (13,4%)	31 (37,3%)	<0,001
Biomarcadores de injuria miocárdica
Troponina T >14 pg./ml	63 (50%)	53 (63%)	0,064
Estrategia de reperfusión en la internación
Solo anticoagulación	114 (90,4%)	56 (67,4%)	<0,001
Terapia de reperfusión guiada por catéter	8 (6,3%)	11 (13,2%)	0,138
Trombectomía quirúrgica	1 (0,7%)	3 (3,6%)	0,303
Fibrinolíticos	3 (2,3%)	14 (16,8%)	<0,001

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; PESIs: Índice de Severidad en el TEP Simplificado. Falla ventricular derecha (VD): dilatación VD junto con al menos uno de los siguientes: hipoquinesia de la pared libre, TAPSE menor de 16 mm, abombamiento del septum interventricular.

Tabla 2. Incidencia de eventos adversos hospitalarios en pacientes con puntaje PESI ≥≥86, con vs. sin cáncer

Eventos Adversos Hospitalarios	Con Cáncer n = 126 (60,3%)	Sin Cáncer n = 83 (39,7%)	Valor de p
Asistencia Respiratoria Mecánica	12 (9,5%)	20 (24%)	0,005
Uso de Vasopresores	14 (11%)	19 (23%)	0,019
Mortalidad Intrahospitalaria	16 (12,7%)	7 (8%)	0,232

Tabla 3. Análisis multivariado para la predicción de eventos adversos hospitalarios.

Eventos Adversos Hospitalarios	Odds Ratio (IC95%)	Error estándar	Valor de p
Asistencia Respiratoria Mecánica
Edad (años)	0,99 (0,96-1,02)	0,01	0,759
Hipertensión Arterial	0,99 (0,38-2,53)	0,47	0,986
Diabetes	1,34 (0,43-4,18)	0,77	0,605
Sexo masculino	1,98 (0,88-4,49)	0,82	0,098
Cáncer Activo	0,30 (0,14-0,65)	0,11	0,002
Uso de drogas vasopresoras
Edad (años)	0,99 (0,96-1,02)	0,01	0,721
Sexo masculino	1,11 (0,51-2,37)	0,43	0,786
Diabetes	2,13 (0,79-5,74)	1,07	0,132
Cáncer Activo	0,39 (0,19-0,80)	0,14	0,010
Muerte Intrahospitalaria
Edad (años)	1,01 (0,97-1,05)	0,01	0,405
Hipertensión Arterial	0,35 (0,13-0,95)	0,17	0,040
Diabetes	1,99 (0,63-6,30)	1,17	0,237
Sexo masculino	1,46 (0,60-3,54)	0,65	0,402
Cáncer Activo	0,90 (0,42-1,93)	0,35	0,800

La valoración del puntaje PESI forma parte de la estra­tificación inicial de los pacientes con TEP, tengan o no cáncer activo. En este sentido, se asume que los pacien­tes con TEP-CA serían de mayor riesgo que aquellos sin cáncer activo. Aquellos que presentan un puntaje PESI alto, dilatación del VD y elevación de troponinas son considerados pacientes con riesgo intermedio-alto de presentar una evolución desfavorable, y conforman el nicho de pacientes, junto con aquellos que presentan inestabilidad hemodinámica, en quienes se considerará la utilización de alguna terapia de reperfusión. De aquí se desprende la importancia de determinar si la sola presencia de cáncer activo podría impactar en el pronós­tico de los pacientes con TEP. Existen diversos modelos que buscan identificar los pacientes con TEP-CA que tengan riesgo bajo de complicaciones y en quienes se podría ofrecer una alternativa terapéutica que pueda evitar o reducir el tiempo de internación. (18)

Al igual que lo observado en otros registros, (19,20) la MIH de los pacientes con TEP con valores de PESI ≥86 puntos fue elevada, aunque no observamos dife­rencias entre la población sin cáncer vs. con TEP-CA (8 % vs. 12,7 %, p=NS). A diferencia de lo observado en otros estudios, (21,22) donde los pacientes con TEP-CA son de mayor edad que aquellos sin cáncer, en nuestro estudio la población con TEP-CA resultó ser más joven. El análisis multivariado para MIH, con ajuste por edad, género, HTA y diabetes, no logró demostrar que el cáncer fuera un marcador independiente de pronóstico adverso; sin embargo, debe destacarse que los pacientes con cáncer tuvieron menor prevalencia de HTA, lo que pudo haber influido en el resultado. Por otra parte, es probable que el mayor riesgo de requerir ARM y DV en pacientes sin cáncer esté relacionado con la mayor prevalencia en esta población de predictores de pronós­tico adverso, con mayor dilatación y disfunción del VD. Asimismo, las terapias de reperfusión se indicaron con mayor frecuencia en la población sin cáncer, lo cual su­giere que esta población era más grave. Estos hallazgos sugieren que el PESI tiene fundamentalmente valor predictivo negativo para pronóstico adverso; un valor de PESI elevado requeriría la presencia concomitante de dilatación y/o disfunción del VD y elevación de tro­poninas para predecir MIH.

Si bien en este trabajo no se evaluaron otros mode­los predictivos útiles en TEP-CA, existe una diversidad de scores pronósticos con potencial utilidad. El modelo predictivo POMPE-C tendría adecuada precisión pro­nóstica para mortalidad a 30 días y un mejor rendimien­to que el PESI. En el trabajo de Kline y col., el área bajo la curva ROC para POMPE-C fue 0,84 (IC95 % 0,82-0,88). Ningún paciente con un POMPE-C ≤5 % murió en un plazo de 30 días mientras que el 77 % con un POMPE-C >50 %, falleció en el seguimiento a 30 días. (23) El RIETE-VTE y el puntaje modificado de Ottawa son modelos de riesgo que tendrían utilidad para identificar pacientes con TEP-CA con riesgo bajo de MIH. En un estudio de Pfaundler y cols., ningún paciente clasificado como de riesgo bajo por los modelos RIETE-VTE o el puntaje modificado de Ottawa falleció

dentro de los 30 días. (24) El modelo HESTIA verificó que un puntaje total de cero coincidiría con una muy baja tasa de eventos adversos, aunque el mismo no ha sido suficientemente validado en pacientes con cáncer activo. (25) Roy y cols. compararon el modelo HESTIA y el PESIs para determinar cuál de ellos podría tener mayor precisión para detectar pacientes que pudieran realizar tratamiento ambulatorio. En el brazo del modelo HESTIA, el punto final primario a 90 días ocu­rrió en el 2,96 % vs. 1,40 %; p = NS. Ambos puntajes tuvieron similar eficacia y seguridad. (26)

El pronóstico de los pacientes con TEP-CA podría estar más determinado por el estado avanzado de la enfermedad oncológica y la condición general del paciente que por los puntajes de riesgo como el PESI. Li y cols. verificaron que en una población con TEP-CA, los pacientes que fallecieron dentro de los 30 días tuvieron una mayor proporción de cáncer metastásico y un Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≥2. En dicho estudio observaron que la incidencia de muerte y eventos adversos se asoció con modelos más específicos para pacientes con TEP-CA (RIETE y POMPE-C) que con modelos más generales (PESI y HESTIA) o el puntaje de Ottawa modificado. Excepto para el puntaje HESTIA, que demostró una sensibili­dad de 73,5 %, los cuatro puntajes restantes tuvieron una alta sensibilidad (>94 %) para mortalidad a 30 días. Todos estos modelos mostraron excelente valor predictivo negativo (>92 %) para mortalidad a 30 días, especialmente para los puntajes RIETE y POMPE-C (98,6 y 96,5 %, respectivamente). (18) Otros modelos como el EPIPHANY y el COMMAND VTE también tendrían utilidad en pacientes con TEP-CA, aunque los mismos no han sido validados suficientemente. (27,28)

Entre las múltiples limitaciones de este estudio, destacamos su naturaleza unicéntrica, por lo que la pre­valencia de ciertos tipos de tumores podría ser diferente al de otras instituciones. No hubo seguimiento a 30 días, se incluyeron TEP incidentales, no se incluyeron pa­cientes ambulatorios; y no se consideraron la dilatación ni la disfunción del VD para el análisis multivariado.

El presente trabajo muestra que, en nuestro medio, los pacientes con PESI ≥86 puntos y cáncer tienen MIH alta, aunque no tendrían más mortalidad que los pacientes sin cáncer. Asimismo sugiere que el PESIs po­dría sobreestimar el riesgo en los pacientes con TEP-CA ya que ningún paciente con PESI <86 puntos con o sin cáncer falleció durante la internación. Son necesarios más estudios para verificar los hallazgos encontrados y evaluar la utilidad del PESI y otros modelos pronósticos en pacientes con TEP-CA.

En la población estudiada, los pacientes con TEP-CA con puntaje PESI intermedio o alto, no tuvieron mayor riesgo de presentar una evolución desfavorable. En esta población con cáncer, no se observó mayor mortalidad e incluso tuvieron menor requerimiento de ARM y DV.

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