PUBLICACIONES
DESTACADAS DESDE LA PERSPECTIVA DEL CARDIÓLOGO
Jorge ThiererMTSAC
Rev
Argent Cardiol 2023;91:309-317. http://dx.doi.org/10.7775/rac.es.v91.i4.20659
Semaglutide en el tratamiento de pacientes con
insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad. Estudio STEP-HFpEF
Kosiborod MN,
Abildstrom SZ, Borlaug BA, Butler J, Rasmussen S, Davies M et al. Semaglutide
in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N
Engl J Med 2023. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2306963
Entre las muchas consecuencias adversas de la obesidad se
cuenta la insuficiencia cardíaca (IC). Ya en el estudio de Framingham se vio
que cada unidad de aumento en el índice de masa corporal (IMC) se traducía en
un exceso de riesgo de 5% en hombres y 7% en mujeres para el desarrollo de IC.
Y ello se confirmó en varios estudios prospectivos de cohorte, entre ellos el
Physicians’ Health Study, en el que, en comparación con los delgados, aquellos
con sobrepeso presentaron exceso de riesgo de IC de 4%, y los obesos de 180%.
Este aumento de riesgo es independiente de la presencia de factores
confundidores como la hipertensión, la diabetes, la dislipidemia o la
enfermedad coronaria. Sin embargo, una vez instalada la IC, diferentes estudios
observacionales coinciden en la existencia de la llamada paradoja de la
obesidad: el pronóstico de los pacientes con IC, con sobrepeso u obesos, es
mejor que el de su contraparte con peso normal o bajo. Entre otros factores, se
atribuye este fenómeno a la tolerancia a dosis más elevadas de betabloqueantes
o inhibidores/antagonistas del sistema renina angiotensina por mayor presión
arterial, a la mayor reserva metabólica en un estado catabólico como la IC, a
la acción antiinflamatoria de las adipocinas producidas por el tejido adiposo,
al hecho de tener menores niveles de adiponectina, que aumenta el gasto
energético, etc. Como dato llamativo se señala los menores valores de péptidos
natriuréticos (PN) en los pacientes obesos respecto de los no obesos, atribuido
entre otros factores a la disminución del estrés parietal (determinante
fundamental de la generación de los PN) por la restricción pericárdica, y el
aumento de su aclaramiento en el tejido adiposo por el exceso del mismo.
En los últimos años se ha hecho fuerte hincapié en la
relación de la obesidad con la IC con fracción de eyección preservada (ICFEP).
En el hemisferio Norte fundamentalmente muy alta proporción de pacientes con
ICFEP tienen sobrepeso/obesidad. De hecho, se reconoce a la obesidad como uno
de los fenotipos predominantes que presentan los pacientes con ICFEP, vinculado
con mayor sobrecarga de volumen y elevación de las presiones de lleno en reposo
y esfuerzo, más remodelado concéntrico biventricular y dilatación de cavidades
derechas, mayor elevación de las presiones pulmonares con menor capacidad de
vasodilatación pulmonar, y por ende menor capacidad de esfuerzo. A ello se suma
la restricción pericárdica vinculada con el aumento de volumen ventricular
coincidente con el exceso de grasa epicárdica. Los pacientes con ICFEP obesos
tienen menor capacidad de esfuerzo y peor calidad de vida.
En el tratamiento de la IC el efecto del descenso de peso
en pacientes obesos ha sido muy poco evaluado, en estudios de bajo n, muchas
veces observacionales. En los últimos años, en el tratamiento farmacológico de
la obesidad los agonistas de los receptores GLP-1 han ganado un lugar
preponderante. Entre ellos, el semaglutide ha sido y sigue siendo extensamente
evaluado en el programa STEP. Según la presencia o no de diabetes, se reconoce
un descenso promedio de peso de entre 10% y 15%. Es en este contexto que
conocemos ahora los resultados del estudio STEP-HFpEF.
Este estudio incluyó pacientes con IC, FE del ventrículo
izquierdo (FEVI) ≥45%, en CF II a IV, con un IMC ≥30 kg/m2, y una
distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M) de al menos
100 metros. Debían además tener un puntaje clínico sumario en el Cuestionario
de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS) < 90. El KCCQ es un instrumento
estandarizado de 23 ítems autoadministrado que cuantifica la insuficiencia
cardíaca en diferentes dominios: síntomas relacionados (frecuencia, gravedad y
cambios recientes), función física, calidad de vida y función social. Los
puntajes se expresan en una escala de 0 a 100; puntajes más altos expresan
mejor estado.
El KCCQ-CSS expresa específicamente los dominios de
síntomas y función física. Y a todo ello debía sumarse al menos uno de los
siguientes: demostración invasiva de elevación de las presiones de lleno del
VI, elevación de los PN de acuerdo con el IMC coincidente con alteraciones
ecocardiográficas, o antecedente de hospitalización por IC en el último año,
con tratamiento diurético actual o anormalidades ecocardiográficas. Se excluyó
a aquellos que hubieran variado su peso más de 5 kg en los últimos 3 meses o
tuvieran un valor de HbA1c ≥6,5% o historia conocida de diabetes.
Se asignó a los pacientes en forma aleatoria,
estratificada por el IMC (< 35 vs. ≥35) y en relación 1:1 a recibir
semaglutide o placebo. Se administró el semaglutide en inyección subcutánea
semanal, comenzando con 0,25 mg las primeras 4 semanas e incrementando la dosis
hasta alcanzar el objetivo de 2,4 mg semanales en la semana 16. Hubo 2 puntos
finales primarios: el cambio en el KCCQ-CSS y el porcentaje de cambio en el
peso corporal evaluado en la semana 52. Hubo además criterios de valoración
secundarios confirmatorios. Uno de ellos fue el cambio en la distancia de la
PC6M desde el inicio hasta la semana 52. Otro, un punto final compuesto
jerárquico que incluyó muerte por cualquier causa, número y momento de los
eventos de IC (hospitalización o visita urgente a guardia con terapia
endovenosa) en ambos casos desde el inicio hasta la semana 57; diferencias de
al menos 15, al menos 10 y al menos 5 puntos en el cambio en el KCCQ-CSS hasta
la semana 52; y una diferencia de al menos 30 m en el cambio de la PC6M en la
semana 52. Este punto jerárquico fue evaluado con el método de win ratio, en el
que para cada componente se comparó el número de victorias entre los grupos de
semaglutide y placebo. Por último, se evaluó el cambio en la proteína C
reactiva (PCR). Se estimó que 516 participantes otorgarían un poder de 90% para
detectar una diferencia entre grupos de 4,1 puntos en el cambio en el KCCQ-CSS,
y de 99% para detectar una diferencia de 9,9% en el descenso de peso, con
valores de p de 0,04 y 0,01 respectivamente. Para valorar la diferencia en los
puntos finales se emplearon un análisis por intención de tratar y un análisis
por protocolo, considerando a todos los adjudicados que hubieran recibido al
menos una dosis del tratamiento instituido.
Entre marzo de 2021 y marzo de 2022 fueron asignados
aleatoriamente 529 pacientes, 263 a semaglutide. El 16% de pacientes en ambos
grupos suspendió el tratamiento prematuramente. De los que no lo hicieron, en
la semana 52 el 83,7% estaba recibiendo la dosis prevista de semaglutide, y el
97,8% la de placebo. Más del 70% de los pacientes fue incluido en base a los
valores elevados de NT-proBNP, casi el 15% por demostración de presiones de
llenado elevadas, y el resto por antecedente de hospitalización por IC. El 56%
eran mujeres; la mediana de edad fue 69 años. La mediana de peso corporal y de
IMC fueron 105,1 kg y 37 kg/m2 respectivamente. El 66% tenía un IMC
≥ 35. La mediana del KCCQ-CSS fue 58,9 puntos y la de caminata de 6 minutos fue
de 320 m. La FEVI mediana fue 57% y la mediana de NT-proBNP de 450,8 pg./mL. El
81,9% era hipertenso; el 52% tenía antecedentes de fibrilación auricular (FA) y
el 15,3% había sido hospitalizado por IC en el año previo. El 66,2% estaba en
CF II, el resto en CF III-IV. Un 80% recibía diuréticos, otro tanto
inhibidores/antagonistas del sistema renina angiotensina o sacubitril
valsartán, y un 79% betabloqueante; un 35% antialdosterónicos y menos del 4%
gliflozinas.
En el análisis por intención de tratar, en la semana 52
la media de cambio en el puntaje KCCQ-CSS fue 16,6 puntos con semaglutide y 8,7
puntos con placebo, con una diferencia estimada de 7,8 puntos, IC 95% 4,8-10,9;
p<0,001). En el análisis por protocolo los cambios correspondientes fueron
19,1 y 10,3 puntos (diferencia estimada, 8,8 puntos; IC 95%, 5,9 a 11,7). El
cambio de peso fue en el análisis por intención de tratar de -13,3% para
semaglutide y −2,6% para placebo, con una diferencia estimada de −10,7%, IC 95%
−11,9 a −9,4%; p<0,001). En el análisis por protocolo los cambios
correspondientes fueron −15,1% y −2,4% (diferencia estimada, −12,7%, IC 95%,
−13,9 a −11,5%). El cambio en la PC6M en la semana 53 fue de 21,5 m en el grupo
de semaglutide y de 1,2 m en el grupo placebo (diferencia estimada, 20,3 m; IC
95%, 8,6 a 32,1; p<0,001); los resultados fueron similares en el análisis
por protocolo. Hubo con semaglutide mayor descenso de la PCR: 43,5% vs 7,3% de
descenso en las medias geométricas, y mayor descenso del NT-proBNP:
aproximadamente 20% vs 5%.
En el análisis del punto final jerárquico, el tratamiento
con semaglutide resultó en más victorias que el placebo, con un win ratio de
1,72 (IC 95%, 1,37 a 2,15; p <0,001) en el análisis por intención de tratar
y 2,1 (IC 95% 1,67 a 2,63) en el análisis por protocolo. Si bien hubo más
victoria para semaglutide en todos los componentes del punto jerárquico, el
grueso del efecto radicó en un cambio de ≥15 puntos en el KCCQ-CSS. No hubo
diferencia en la incidencia de muerte (1,1% vs 1,5%) pero hubo con semaglutide
menos eventos cardíacos (arritmias, internación por IC, etc.: 2,7% vs 11,3%).
La incidencia de eventos adversos serios fue la mitad con semaglutide: 13,3% vs
26,7%.
STEP-HFpEF es el primer estudio aleatorizado que evalúa
en cientos de pacientes obesos con IC la acción de un agente que genera
descenso de peso. Por la fuerte asociación con FEVI preservada, es una
población con ICFEP la elegida. Ahora bien, tratándose de un estudio en IC,
hubiéramos preferido que los objetivos del estudio y por ende los puntos
finales primarios estuvieran claramente relacionados con la patología. Parece
obvio que una droga que resulta en caída del peso corporal generará un descenso
mayor del mismo que un placebo. Y de igual modo no luce inesperado que si
pacientes con obesidad marcada (IMC medio de 37 kg/m2) pierden peso
tal cual lo esperado (un 10% aproximadamente), su calidad de vida mejorará. Por
eso insistimos: no son resultados estos que nos sorprendan. Creemos que el
estudio ofrece más, paradojalmente, con los puntos finales secundarios y
confirmatorios, vinculados efectivamente con la IC. Como ya vimos, a igual
monto de IC los pacientes más obesos tienen valores de NT-proBNP más bajos. Y
se suele decir que a medida que estos pacientes adelgazan sus niveles de
péptidos aumentan, al disminuir el tejido adiposo donde ´se produce el
aclaramiento de los mismos. En este estudio, sin embargo, el descenso de peso
se asoció a descenso de los péptidos natriuréticos. Ello implica que claramente
su IC mejoró, y que el NT-proBNP lo corroboró. De igual modo la mejoría de la
caminata (no emocionante, debe reconocerse), al coincidir con descenso de los
péptidos puede pensarse como expresión de menos IC. Por último, aunque no
dimensionado para demostrar reducción significativa de eventos cardíacos, la
diferencia a favor de semaglutide en la incidencia de los mismos sugiere un
efecto beneficioso que habrá que corroborar en futuros estudios. Esta mejoría
pronóstica coincidente con descenso de peso parece abogar en contra de la
paradoja de la obesidad. Tal vez, adelgazar en forma voluntaria cuando hay
obesidad marcada (en este estudio 66% de los pacientes con obesidad al menos
grado II y más de 25% con obesidad grado III) es beneficioso, y en cambio, la
pérdida no intencional por malabsorción, inflamación y activación de fenómenos
catabólicos es lo que verdaderamente se asocia a peor evolución. Queda por
corroborar el efecto de los agonistas GLP-1 en pacientes con IC con sobrepeso,
e incluso con peso normal. Ante los efectos postulados de protección vascular,
de nefroprotección y antiinflamatorio, podemos formularnos esta pregunta.
Pasaje a terapia de resincronización en pacientes con
marcapasos o desfibrilador y disfunción ventricular. Estudio BUDAPEST- CRT
Merkely B, Hatala R, Wranicz JK, Duray G, Foldesi C,
Som Z et al. Upgrade of right ventricular pacing to cardiac resynchronisation
therapy in heart failure: a randomised trial. Eur Heart J 2023. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad591
Como sabemos, la disincronía inducida por el bloqueo de
rama izquierda (BRI) genera dilatación ventricular, caída de la fracción de
eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), insuficiencia mitral y aparición y
progresión de insuficiencia cardíaca (IC); finalmente, aumenta la mortalidad.
En los pacientes con IC, ritmo sinusal, FEVI < 35%, bloqueo de rama
izquierda (BRI) y QRS con ancho >150 mseg la terapia de resincronización
(TRC) con marcapaseo biventricular es una indicación clase I A. En los
pacientes con marcapasos definitivo, la estimulación del ventrículo derecho
genera una patente de conducción similar a un BRI. En el 30% de los casos, ello
se asocia a disfunción ventricular izquierda. El estudio BLOCK-HF, en pacientes
con FEVI ≤50% e indicación de marcapasos definitivo en los que se supusiera
ritmo de marcapasos predominante, la estimulación biventricular se asoció a
mejor evolución que el marcapaseo exclusivo del ventrículo derecho. Hasta ahora
no había demostración de que en pacientes con baja FEVI, portadores de
marcapasos o cardiodefibrilador (CDI), hacer el upgrade a TRC mejorara el
pronóstico. El estudio BUDAPEST-CRT se planteó este objetivo.
Fueron incluidos pacientes con marcapasos o CDI colocado
más allá de los últimos 6 meses, con IC en CF II-IV, FEVI ≤35%, QRS marcapaseado
con ancho ≥ 150 mseg y estimulación del marcapasos o CDI en al menos el 20% de
los latidos. Se excluyó a los pacientes con BRI intrínseco, dilatación marcada
del ventrículo derecho, y aquellos con patología que, como la insuficiencia
renal, acortaran la expectativa de vida a menos de 1 año. Los pacientes fueron
adjudicados en forma aleatoria en relación 3:2 a recibir upgrade a TRC-D
(resincronización con CDI), o CDI aislado. Si el paciente ya tenía un CDI y le
tocaba CDI en la aleatorización había 2 opciones: no hacer nada, o hacer el
upgrade a TRC-D, manteniendo inactiva la función de resincronizador. El punto
final primario fue un compuesto de muerte de todas las causas, hospitalización
por IC o una reducción <15% del volumen de fin de sístole del VI en
seguimiento a un año. Se consideró que 360 pacientes permitirían demostrar una
diferencia significativa en el punto final primario, con 80% de poder y valor
de p a 2 colas <0,05, con una incidencia de 80% en la rama CDI y 68% en la
rama TRC-D, y una pérdida mensual de 1%.
Entre noviembre de 2014 y agosto de 2021 fueron incluidos
los 360 pacientes, 215 de ellos en la rama TRC-D y 145 en la rama CDI, en 17
sitios de 7 países, la mayor parte de ellos en Hungría. La edad media era 72,8
años, el 89% eran hombres; el 47% estaba en CF II, la FEVI media era 25%; el
58% tenía etiología isquémica, el 35% tenía diabetes, el 56% fibrilación
auricular (FA), el 49% había estado hospitalizado por IC en el último año. El
92% estaba tratado con inhibidores/antagonistas del sistema renina angiotensina
y un 6% adicional con sacubitril valsartán; el 91% con betabloqueantes y un 62%
con antialdosterónicos. El 68% tenía colocado un marcapasos, y el 32% un CDI.
EL monto de marcapaseo medio era de 85% en la rama TRC-D y 88% en la rama CDI.
La mediana de seguimiento fue de 12,4 meses. Durante el mismo alcanzó el punto
final primario el 32,4% en la rama TRC-D y el 78,9% en la rama CDI (OR ajustado
por edad, sexo, CF, etiología, diabetes, FA e indicación de CDI por prevención
secundaria 0,11; IC 95% 0,06-0,19, p <0,001). El compuesto de muerte de
todas las causas y hospitalización por IC se dio en 12,3% vs 36%, HR 0,27, IC
95% 0,16-0,47. La diferencia radicó específicamente en la menor incidencia de
hospitalización, sin diferencia significativa en la mortalidad. La TRC-D
respecto del CDI aislado generó una diferencia en la caída del volumen de fin
de diástole del VI de 39 ml, y en el aumento de la FEVI de casi 10% en términos
absolutos. Fue menor la incidencia de arritmia ventricular, 0,5% vs 14,5%; y la
incidencia de complicaciones vinculadas con el procedimiento similar: 12,3% vs
7,8%.
Este estudio aleatorizado demuestra el valor del upgrade
a TRC en pacientes con marcapasos o CDI y disfunción ventricular. Si bien puede
plantearse que en presencia de marcapaseo ventricular no siempre la disfunción
ventricular se debe a él (consideremos por ejemplo la presencia de enfermedad
valvular o coronaria, o bien de una FA de alta respuesta) , el hecho de haberse
estipulado que el QRS debía tener un ancho >150 mseg, y que en el estudio la
proporción de latidos marcapaseados fuera de al menos un 85% permite suponer
causalidad, o al menos concausa, en la relación de la terapia de marcapasos con
la disfunción ventricular. El upgrade a TRC generó un notable efecto de
remodelado reverso, pero lo más importante es que hubo beneficio clínico neto,
con importante reducción de la hospitalización por IC. No hubo disminución de
la mortalidad, pero el seguimiento fue corto (alrededor de 1 año) para poder demostrarla.
La reducción de los volúmenes ventriculares y el aumento de la FEVI, la
disminución de la arritmia ventricular y la reducción citada en la tasa de
hospitalización, permiten suponer que en un plazo mayor hubiéramos asistido a
reducción de la mortalidad. El beneficio logrado cobra mayor importancia si
consideramos que más de la mitad de los pacientes tenía FA, condición que
restringe el efecto favorable de la TRC. Como limitaciones podemos citar que
fueron el prolongado tiempo de inclusión necesario para llegar al número
previsto de pacientes, que implica alrededor de 3 pacientes por sitio por año,
y siembra alguna duda sobre la validez externa. Podemos también preguntarnos si
los efectos notables que se verificaron se darían si la tasa de marcapaseo
fuera menor. Aunque no significativa, hubo diferencia en la incidencia de
complicaciones con mayor número de las mismas en la rama upgrade. ¿Se
justificaría correr el riesgo en pacientes con mucha menor tasa de
estimulación?
Momento ideal de la revascularización completa en el IAM
con supradesnivel del segmento ST y enfermedad de múltiples vasos. Estudio MULTISTARS AMI
Stahli BE, Varbella F, Linke A, Schwarz B, Felix SB,
Seiffert M et al. Timing of Complete Revascularization with Multivessel PCI for
Myocardial Infarction. N
Engl J Med 2023. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2307823
Un viejo dilema que se planteaba al considerar el mejor
curso de acción frente al infarto agudo de miocardio con elevación del segmento
ST (IAMCEST), era si proceder a la revascularización exclusiva del vaso
culpable, frente a intervenir, además, en el resto de los vasos con lesiones
significativas. Hasta el año 2019 se contaba con 5 ensayos aleatorizados
(n=2487) que compararon ambas estrategias, con la angioplastia coronaria (ATC)
de los vasos no culpables llevada a cabo durante el procedimiento índice, o
diferida, pero durante la misma hospitalización. Disminuyó la necesidad de
revascularización repetida y, en alguno de ellos, la incidencia de IAM no
fatal. En ninguno de esos estudios se demostró reducción de la mortalidad
cardiovascular o por todas las causas. El estudio COMPLETE, publicado a fines
de 2019, comparó, en pacientes similares, ambas estrategias. La asignación aleatoria
se llevó a cabo dentro de las 72 h de haberse realizado la angioplastia
primaria, y se hizo en forma estratificada, tomando en cuenta la decisión de
llevar a cabo la revascularización de las arterias no culpables en la
internación o luego del alta (no más allá de los 45 días), independientemente
de la presencia de síntomas o de isquemia en una prueba evocadora. Se decidió
ATC si la lesión era >70%, y según el resultado de la medición de la reserva
fraccional de flujo (FFR) si era del 50%-69%. Se demostró con la estrategia de
revascularización completa una reducción mayor del 30% de un compuesto de
muerte cardiovascular e IAM, básicamente por reducción del IAM, sin efecto
sobre la mortalidad. Hubo también reducción significativa de la necesidad de nueva
revascularización e insuficiencia cardíaca hasta los 3 años de seguimiento, sin
diferencia entre llevar a cabo la revascularización de las arterias no
culpables antes o poco después del alta hospitalaria. No se demostró en
COMPLETE reducción de la mortalidad cardiovascular o de todas las causas. Un
metaanálisis que involucró a los 6 estudios mencionados (n=6528, edad media 63
años) en un seguimiento mediano de 2 años demostró con la revascularización
completa reducción de la mortalidad cardiovascular de casi el 40% (HR 0,62, IC
95% 0,39-0,97). Hubo también reducción significativa de la incidencia de
reinfarto (HR 0,65, IC 95% 0,53-0,80) y de revascularización repetida 11,7% (HR
0,29, IC 95% 0,22-0,38). El número necesario a tratar fue de 45 para prevenir
un reinfarto y solo 8 para prevenir un nuevo episodio de revascularización. No
se pudo demostrar reducción de la mortalidad de todas las causas.
Un punto que no quedó completamente resuelto fue el
momento en el que debía llevarse a cabo la ATC de las arterias no culpables.
¿En el momento inicial, en el mismo acto en que se intervenía la arteria
responsable del IAM, o en forma diferida? El estudio MULTISTARS AMI,
multicéntrico, aleatorizado, y abierto, se propuso responder esa pregunta,
partiendo de la hipótesis de no inferioridad de la estrategia de intervenir las
arterias no culpables al tiempo de la ATC primaria frente a la ATC de dichas
arterias en forma diferida, entre 19 y 45 días del procedimiento índice. Fueron
incluidos pacientes con IAMCEST dentro de las 24 horas del inicio de los
síntomas, que tuvieran enfermedad de múltiples vasos, definida como la
presencia de una estenosis ≥70% en al menos una arteria no culpable, con
diámetro entre 2,25 y 5,75 mm, y que hubieran sido sometidos en forma exitosa a
la ATC de la arteria responsable. Los pacientes debían estar hemodinámicamente
estables, y fueron asignados aleatoriamente, en relación 1:1 a someterse a una
ATC de las lesiones no culpables inmediata vs una ATC por etapas (entre 19 y 45
días después). Se emplearon stents liberadores de everolimus. Que la ATC fuera
guiada por FFR o por imágenes intravasculares (incluido el uso de
ultrasonografía intravascular o tomografía de coherencia óptica) se dejó a
criterio del operador. El punto final primario fue una combinación de muerte
por cualquier causa, IAM no fatal, accidente cerebrovascular (ACV),
revascularización no planeada impulsada por la presencia de isquemia u
hospitalización por insuficiencia cardíaca al año. Se definió como
revascularización no planeada la llevada a cabo ante la presencia de angina,
cambios ECG o la evidencia de isquemia en un test evocador.
Para el cálculo de tamaño de la muestra se consideró
inicialmente un punto final primario compuesto por de muerte por cualquier
causa, IAM no fatal o revascularización no planeada. Para demostrar el mismo
serían necesarios 1200 pacientes. En julio de 2019, tras la inclusión de 217
pacientes y por la lentitud en la inscripción, se modificó el punto final
primario, y se agregaron al mismo el accidente cerebrovascular ACV y la
hospitalización por insuficiencia cardíaca. Sobre la base de una incidencia
anual estimada del 18% para este punto final primario ampliado, se asumió un
margen de no inferioridad de 1,46 y un nivel de significancia unilateral de
0,05. Se definió así un tamaño de muestra de 800 pacientes necesario para
rechazar la hipótesis nula. Al considerar una tasa de abandono del 5%, se
decidió reclutar 840 pacientes. Se realizó análisis por intención de tratar y
se corroboraron los resultados en análisis por protocolo. Se estableció que, si
se demostraba la no inferioridad de la ATC inmediata respecto de la diferida,
se haría a continuación un análisis para demostrar la superioridad de dicha
estrategia.
Entre octubre de 2016 y junio de 2022 fueron considerados
para inclusión 2907 pacientes en 37 centros en Europa. Fueron incluidos 840
pacientes, 418 adjudicados aleatoriamente a ATC inmediata y 422 a ATC diferida
de las arterias no culpables. Los pacientes tenían edad media de 65 años, el 79%
eran hombres. El 52% tenía hipertensión, el 15% diabetes y el 27% dislipidemia.
Casi el 6% tenía IAM previo. La localización del IAM era anterior en poco más
del 40%, lateral en el 42%, inferior en el 12% y posterior en el 21% (la suma
supera 100% por haber IAM con más de una localización ECG estricta). La lesión
culpable se encontraba en la arteria descendente anterior en el 40%, en la
circunfleja en el 17% y en la coronaria derecha en el 43%. En el 82% de los
casos solo una arteria tenía lesión considerada no culpable, y en el 18% se
definió su presencia en 2 arterias. La localización de las lesiones no
culpables fue en la descendente anterior en algo más del 50%, en la circunfleja
en el 45% y en la coronaria derecha en el 34%. La mediana de tiempo desde el
procedimiento inicial al diferido en la rama correspondiente fue de 37 días.
Hubo un cruce de 2,9% de la rama inmediata a la diferida. El empleo de guía por
FFR o imágenes para la decisión del procedimiento en las arterias no culpables
fue bajo, pero más frecuente cuando la ATC se hizo en forma diferida, 13,2% vs
6,3% en la ATC inmediata; en ambos casos se empleó fundamentalmente FFR. En la
rama ATC inmediata se empleó en total una mediana de 3 stents; en la rama ATC
diferida, una mediana de 1 stent en el procedimiento inicial, y un total de 3
al considerar también el procedimiento alejado. La mediana de volumen del medio
de contraste fue 250 ml en la rama ATC inmediata, frente a 170 ml en el
procedimiento inicial y 333 ml en total en la rama ATC diferida. La duración
del procedimiento índice lógicamente fue mayor en la rama inmediata, con
medianas de 73 frente a 52 min, pero al considerar el procedimiento alejado, la
duración final fue mayor en la rama diferida, 105 min. La mediana de duración
total de la estadía hospitalaria fue 4 días en la rama inmediata y 5 en la
diferida.
Al cabo de 1 año la incidencia del punto final primario
de 5 componentes fue significativamente menor en la rama ATC inmediata de las
arterias no culpables: 8,55 vs 16,3%, con RR 0,52; IC 95% 0,38-0,72; p
<0,001 para no inferioridad y p <0,001 para superioridad. La diferencia
radicó fundamentalmente en la menor incidencia de IAM no fatal (2% vs 5,3%) y
revascularización no planeada (4,1% vs 9,3%), ambas con diferencia significativa.
En cambio, no hubo diferencia en la incidencia de muerte de todas las causas
(2,9% vs 2,6%), ACV (1,2% vs 1,7%) u hospitalización por insuficiencia
cardíaca. La diferencia grande entre ambos grupos se dio en los primeros 45
días tras la randomización, con incidencia del punto final primario de 3,6% en
la rama inmediata vs 10,7% en la rama de ATC por etapas, con HR 0,33; IC 95%
0,18-0,59. En cambio no hubo diferencia significativa entre los 45 días y el
año.
En el contexto del IAMCEST la revascularización completa
es indicación clase I. Las guías de práctica, la más reciente la guía de la
Sociedad Europea de Cardiología (ESC) 2023 de síndromes coronarios agudos,
establece que el procedimiento de revascularización de las arterias no
culpables en un IAMCEST puede llevarse a cabo hasta el día 45. El estudio
MULTISTARS confirma la utilidad de proceder a una revascularización completa
inicial en el tratamiento del IAMCEST. Es de lamentar, una vez conocidos sus
resultados, que el estudio no haya sido diseñado como uno de superioridad. De
así haber sido, y a la vista de la ventaja significativa que la
revascularización completa inicial sacó a la revascularización por etapas
(reducción a la mitad del punto final primario compuesto, con disminución
significativa del IAM no fatal, aunque sin diferencia en la mortalidad total),
tal vez podría plantearse una respuesta definitiva al tema del momento ideal
para llevar a cabo esa revascularización. La evidencia basada en criterios
metodológicos estrictos nos permite hablar solo de no inferioridad. Un punto a
destacar es que la ventaja de la revascularización completa inicial se
estableció dentro de los primeros 45 días. Son los eventos tempranos los que se
previenen. Vistos así los hechos, es lícito preguntarse si la comparación a la
que asistimos es la única válida: inmediatez vs un procedimiento llevado a cabo
a una mediana de 37 días. Se ha sostenido que, ya que la revascularización
completa de inicio es solo no inferior a la diferida, posponer la
revascularización de las lesiones no culpables permite llevarla a cabo en
condiciones alejadas del infarto índice, con el paciente más estable, mejor
medicado, etc. Pero si MULTISTARS demuestra una ganancia inicial notable
(riesgo reducido a un tercio), ¿no puede pensarse a efectos prácticos que, por
orden decreciente, podríamos preferir inicialmente la revascularización
completa inicial, y luego, recién, la revascularización completa diferida? Más
allá de que, por supuesto, deben siempre primar en la decisión criterios
individuales: estabilidad hemodinámica, función renal, fragilidad,
comorbilidades, momento del día y estado físico del equipo tratante entre
otras.
Revascularización completa en pacientes añosos con IAM.
Estudio FIRE
Biscaglia S,
Guiducci V, Escaned J, Moreno R, Lanzilotti V, Santarelli A et al. Complete or
Culprit-Only PCI in Older Patients with Myocardial Infarction. N
Engl J Med 2023;389:889-98. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2300468
Si bien la revascularización completa aparece indicada
claramente en los pacientes con IAM y enfermedad de múltiples vasos, persiste
la duda sobre su indicación en los pacientes añosos. Sabemos que en ellos la
enfermedad coronaria es más extensa, la presencia de comorbilidades es mayor, y
ello incluye disfunción renal y anemia; que es mayor la propensión al sangrado,
y que, en suma, se trata de pacientes más frágiles y expuestos por ello no solo
a peor evolución de su IAM, sino a más complicaciones vinculadas con los
distintos procedimientos terapéuticos. En este sentido, ¿se justifica en ellos
una estrategia de revascularización completa o debiera solo tratarse en el
momento la arteria responsable y diferir el tratamiento del resto de las
lesiones? A responder esta pregunta se consagró el estudio FIRE.
FIRE fue un estudio multicéntrico aleatorizado que, en
pacientes de al menos 75 años, con IAMCEST o IAMSEST y enfermedad de múltiples
vasos, comparó una estrategia de revascularización de solo la arteria
responsable del IAM con otra de revascularización de todas las arterias con
lesiones significativas. Los pacientes debían haber sido sometidos a una ATC
exitosa de la arteria responsable del IAM, y tener además lesión de otros
vasos, con al menos una lesión en una arteria adicional, con un diámetro mínimo
de 2,5 mm y una estenosis de entre 50 y 99%. Se excluyó a pacientes en los que
no fuera posible definir claramente una lesión culpable, a aquellos con lesión
no culpable en el tronco de la coronaria izquierda, a aquellos con
revascularización quirúrgica previa o planeada, y a aquellos con expectativa de
vida inferior a un año. Tras haberse llevado a cabo la ATC de la lesión
culpable, de inmediato o dentro de las 48 horas se asignó aleatoriamente a los
pacientes a que quedaran con solo dicha intervención, (en cuyo caso no se hizo
ningún estudio adicional), o se definiera con base en la fisiología
(demostración invasiva, hiperémica o no hiperémica, o por imágenes
angiográficas, de disminución de la reserva fraccional de flujo con valores de
corte de 0,80, 0,89 y 0,80 respectivamente) la presencia de lesiones no
culpables con indicación de ATC en otras arterias. Ante valores iguales a o
menores que los citados se procedió a la ATC de dichas lesiones. El punto final
primario fue un compuesto de muerte, IAM, ACV o revascularización dirigida por
la demostración de isquemia dentro del año de la aleatorización. El punto
final secundario fue un compuesto de muerte cardiovascular o IAM. El punto
final primario de seguridad fue un compuesto de injuria renal aguda inducida
por contraste, ACV y sangrado BARC 3, 4 o 5. Se asumió que con una incidencia
anual del punto final primario del 15% en la rama revascularización exclusiva
de la arteria responsable, una reducción del 30% con la revascularización
completa, un poder del 80%, un valor de p <0,05 a 2 cola y una pérdida del
2%, serían necesarios 1385 pacientes. El análisis se hizo por intención de
tratar.
Entre 2019 y 2021 fueron incluidos 1445 pacientes, 725 en
la rama revascularización única de la arteria culpable. La mediana de edad fue
80 años, el 36% eran mujeres, el 32% tenía diabetes, el 46% tenía filtrado
glomerular estimado <60/ml/min. El 35% de los casos correspondió a IAMCEST.
La fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) promedio era 49%. La
estrategia asignada se cumplió entre el 96% y el 97% de los pacientes en ambas
ramas. La arteria responsable del IAM fue la descendente anterior, la coronaria
derecha y la circunfleja en poco más del 45%, el 28% y el 18% respectivamente.
Algo más del 5% correspondió al tronco de la coronaria izquierda. El número de
vasos no culpables por paciente fue 1 en el 70% de los casos y ≥2 en el 30%
restante. La determinación de la reserva fraccional de flujo en la rama
revascularización completa fue invasiva en el 65% y no invasiva en el 35% de
los casos. Se encontró al menos 1 lesión funcionalmente significativa en un
vaso no culpable en casi el 50% de los casos, y se llevó a cabo ATC en una
proporción similar. La mediana de estadía hospitalaria fue ligeramente mayor en
la rama revascularización completa: 6 vs 5 días. El uso de doble antiagregación
fue la regla, y al alta hubo más de 95% de indicación de estatinas y más de 75%
de indicación de antagonistas neurohormonales.
En el seguimiento a un año la incidencia del punto final
primario fue de 15,7% en la rama de revascularización completa frente a 21% en
la rama de revascularización exclusiva de la arteria responsable del IAM (HR
0,73, IC 95% 0,57-0,93, p= 0,01). Fue menor también la incidencia del punto
final secundario: 8,9% vs 13,5% (HR 0,64, IC 95% 0,47-0,88) y la de muerte de
todas las causas: 9,2% vs 12,8% (HR 0,70, IC 95% 0,51-0,96). No hubo diferencia
en el punto final primario de seguridad. No hubo diferencias según la edad, diabetes
o tipo de IAM (CEST vs SEST)
El estudio FIRE extiende el beneficio de la
revascularización completa temprana en dos direcciones: hacia los pacientes más
añosos, y hacia el IAMSEST. Respecto de la edad, tradicionalmente los pacientes
de 75 años o más están subrepresentados en los estudios aleatorizados, salvo
que el diseño del estudio haga hincapié en su inclusión. Y en la práctica
cotidiana la revascularización completa suele dejarse de lado por las razones
que mencionábamos al principio: coronariopatía más extensa, lesiones mas
calcificadas, más comorbilidades, temor a las complicaciones, suposición de
futilidad terapéutica. En este sentido, los resultados de FIRE son un mentís
rotundo a estos preconceptos. Ello no implica sin embargo que los resultados
puedan ser extrapolados a cualquier paciente añoso en estas circunstancias. Más
de la mitad, por ejemplo, tenían función renal preservada; la incidencia de ACV
en la rama control en la rama de revascularización completa (1,7%) fue menor
que en estudios previos. Todo ello habla de una población no tan frágil, menos
propensa a a complicaciones del procedimiento. La elección individual sigue
siendo la regla, pero sabemos ahora que un procedimiento completo es posible.
Respecto de la evidencia en IAMSEST, recordemos que la
revascularización completa aparece en la reciente guía europea de síndromes
coronarios agudos como una indicación 2 a, pero con nivel de evidencia C. Ya el
estudio BIOVASC había demostrado la no inferioridad de una revascularización
completa inicial respecto de la diferida en pacientes con IAMCEST e IAMSEST.
Tenemos en este estudio 936 pacientes con IAMSEST, y la evidencia de
superioridad de la revascularización completa es rotunda. Queda sí para la
discusión si es imperativa la determinación de la gravedad de la lesión guiada
por fisiología. En el estudio FAME un 20% de las lesiones angiográficas 71-90%
fueron no significativas con FFR. Y en FIRE la mitad de los pacientes con
lesiones presuntamente significativas no requirieron ATC tras la determinación
funcional (valores por encima del valor de corte). Ello sin duda puede haber
evitado procedimientos innecesarios. Para la guía citada, la determinación
guiada por fisiología en el contexto de los IAMSEST es II b con nivel de
evidencia B. ¿Cambiará a futuro la indicación tras los resultados de FIRE?
El valor de la ablación de la fibrilación auricular en
pacientes con insuficiencia cardíaca terminal. Estudio CASTLE-HTx
Sohns C, Fox H, Marrouche NF, Crijns H,
Costard-Jaeckle A, Bergau L et al. Catheter Ablation in End-Stage Heart Failure
with Atrial Fibrillation. N
Engl J Med 2023. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2306037
La fibrilación auricular (FA) y la insuficiencia cardíaca
(IC) son condiciones que frecuentemente coexisten. Ambas aumentan su incidencia
y prevalencia con la edad, y tienen precursores comunes: la hipertensión
arterial, la obesidad y la enfermedad valvular. Cada una de ellas crea
condiciones que favorecen la aparición de la otra. La pérdida de la patada
auricular, una respuesta ventricular rápida e irregular, la disincronía,
alteraciones ultraestructurales, el desarrollo de insuficiencia mitral y la
activación simpática presentes en la FA favorecen la aparición de IC. Los cambios
estructurales, con hipertrofia y dilatación de las cavidades izquierdas, los
fenómenos hemodinámicos, el remodelado eléctrico, la activación neurohormonal e
inflamatoria propias de la IC crean el sustrato adecuado para la aparición de
FA. En el contexto de la insuficiencia cardíaca la prevalencia de FA es mayor a
medida que progresa la clase funcional. En numerosos estudios observacionales y
aleatorizados en IC los pacientes con FA tienen peor pronóstico. Una serie de
estudios aleatorizados llevados a cabo antes de 2010 comparó en pacientes con
ambas condiciones una estrategia de control de ritmo con una de control de
frecuencia. No se pudo demostrar diferencias significativas en la mortalidad o
incidencia de eventos embólicos entre ambas estrategias, y de hecho hubo mayor
tasa de hospitalización en la rama control de ritmo. La explicación pasa por el
empleo de drogas antiarrítmicas en la rama control de ritmo, con la dificultad
inherente para lograr un mantenimiento persistente del ritmo sinusal, amén de los
efectos adversos por el uso de la medicación, que aumentan en los pacientes con
deterioro de función ventricular. En la última década, la terapia de ablación
por catéteres de la FA, sobre todo el aislamiento de las venas pulmonares, ha
crecido notablemente. Se han publicado estudios que sugieren mejoría de la
función ventricular. El estudio CASTLE AF señaló mejoría pronóstica en
pacientes con IC y fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) deprimida.
Sin embargo, el hecho de tratarse de una población muy seleccionada (solo fue
incluido un paciente de cada 10 evaluados) restó impacto a sus conclusiones.
Diferentes metaanálisis confirman el efecto favorable de la ablación de la FA
en el contexto de la IC, especialmente en mejoría de la FE y capacidad
funcional. Existe empero consenso en que los pacientes con IC más avanzada,
peor función ventricular y clase funcional, mayor dilatación y fibrosis
auricular, tienen menor posibilidad de ablación exitosa.
Conocemos ahora el estudio CASTLE-HTx, que incluyó
pacientes con IC en etapa terminal y FA sintomática, derivados para evaluación
para asistencia ventricular o trasplante cardíaco. Para ser incluidos debían
tener FEVI ≤35%, deterioro de la capacidad funcional y estar clínicamente
estables. Todos ellos tenían un dispositivo implantable con la capacidad de
detectar arritmia. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en relación
1:1 a ablación por catéteres de su FA y tratamiento médico óptimo (TMO) o a
recibir solo TMO. El procedimiento de ablación fue el aislamiento de las venas
pulmonares. Se intentó cardioversión eléctrica tras la punción transeptal y
antes de la ablación. Si la cardioversión fue fallida, se llevó a cabo la
ablación y se intentó nuevamente después. La medicación antiarrítmica fue suspendida
tras la ablación, y solo se reanudó en caso de recurrencia de la FA. El punto
final primario fue un compuesto de muerte de cualquier causa, implante de un
dispositivo de asistencia o trasplante cardíaco de urgencia. Fueron puntos
finales secundarios cada uno de los componentes del primario, la muerte
cardiovascular, el cambio de la FEVI y la carga de FA, definida como el
porcentaje de tiempo en FA en los 3 meses previos a la visita de 6 y 12 meses.
Bajo la asunción de una tasa de eventos al año de 20% en la rama TMO, y un
descenso a la mitad en la rama ablación, se entendió que serían necesarios 194
pacientes para demostrar ese efecto con poder del 80% y error alfa de 0,05 a
dos colas.
Entre noviembre de 2020 y mayo de 2022 fueron incluidos
los 194 pacientes, 97 en cada rama. En mayo de 2023 el estudio fue suspendido
al demostrarse una notable reducción de eventos en la rama ablación, con un
valor de p <0,001. La edad media de los pacientes fue poco más de 63 años,
el 80% eran hombres, el 31% estaba en CF II, el 55% en CF III y el resto en CF
IV. La FEVI media era 27%; la FA era paroxística en el 31% y en el resto
persistente, incluyendo un casi 14% de FA persistente por más de un año. La FA
tenía una duración media de entre 3 y 4 años. En el 61% la etiología de la IC
era no isquémica. El dispositivo implantable era CDI en el 56,5% y TRC-D en el
37,5%; en el resto marcapasos o un dispositivo para monitorizar el ritmo. Solo
en el 25% de los pacientes se pudo llevar a cabo una prueba de caminata. El 95%
estaba tratado con betabloqueantes, el 46% con amiodarona, el 37% con
inhibidores/antagonistas del sistema renina angiotensina, el 63% con sacubitril
valsartán y el 50% con antialdosterónicos. Un 25% recibía gliflozinas.
De los 97 pacientes adjudicados a la rama ablación, en 81
(84%) se llevó a cabo el procedimiento, en 51 solo el aislamiento de venas
pulmonares, en los 30 con algún procedimiento adicional. De los 97 asignados a
TMO solo, en 16 se llevó a cabo un procedimiento de ablación. La mediana de seguimiento
fue de 18 meses. Durante el mismo el punto final primario ocurrió en el 8% de
la rama ablación y el 30% de la rama TMO (HR 0,24, IC 95% 0,11-0,52, p
<0,001). Se verificó una reducción significativa de la muerte de cualquier
causa (6 vs 20%) y del implante urgente de un dispositivo de asistencia
ventricular (1 vs 10%). Hubo tendencia a reducción de la indicación de
trasplante cardíaco urgente (1 vs 6%). A 6 y 12 meses hubo un incremento de la
FEVI de poco más de 1% en la rama TMO, y más notable en la rama ablación, con
diferencia media entre ambas ramas de 5,5% a 6 meses y 6,4% a 12 meses. La
carga de FA se redujo un 31% a 6 y 12 meses en la rama ablación, frente a un 8%
en la rama TMO.
El estudio CASTLE-HTx confirma el efecto beneficioso de
la ablación de la FA en pacientes con IC y deterioro de la función ventricular.
Se puede plantear algún reparo sobre el carácter de IC terminal; casi un tercio
de los pacientes estaba en CF II, y la mortalidad a 18 meses fue 20% en la rama
TMO; ambos datos permiten suponer un cuadro no tan grave en todos los
participantes. Pero, por otra parte, habría que considerar la alta tasa de
utilización de antagonistas neurohormonales, que más del 90% tenía un
dispositivo cardiodesfibrilador o combinado con resincronizador; y, por último,
que se excluyó deliberadamente a los pacientes más graves: los que estaban en
lista de trasplante con carácter de urgente, los que estaban en asistencia
circulatoria y los que tenían expectativa de vida < 12 meses. La reducción
de la carga de FA aparece como el fenómeno responsable de la mejoría
pronóstica. Son limitaciones el tratarse de un estudio unicéntrico, el
seguimiento corto y el número de pacientes escaso, si bien el previsto en el
cálculo inicial de tamaño de la muestra. Parece cada vez más difícil que se
hagan más estudios aleatorizados similares; tal vez sean estudios
observacionales los que permitan aclarar las dudas remanentes
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