Risk of Embolic Events in Patients with Chagasic Cardiomyopathy and Atrial Fibrillation Despite Antithrombotic Therapy: Is Anticoagulation Enough?
Rev Argent Cardiol 2024;92:284-291. http://dx.doi.org/10.7775/rac.es.v92.i4.20795
Recibido: 01/04/2024 Aceptado: 15/08/2024
Dirección para correspondencia: Luis Eduardo Echeverría Correa. E-mail: luisecheverria@fcv.org
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Chagas (EC) es endémica en las regiones tropicales y subtropicales de América y ha representado un problema de salud pública en Latinoamérica durante décadas. Sin embargo, debido a la migración, se ha convertido en una carga económica y sanitaria mundial. (1) Se estima que existen seis millones de personas infectadas por T. cruzi en América Latina, 300 000 en Estados Unidos y 42 000 en Europa. (2) La EC determina una carga sustancial al paciente y a la sociedad en lo que respecta a los costos directos e indirectos asociados a la atención médica, la mortalidad temprana, la discapacidad y las consecuencias laborales negativas, como la pérdida de productividad por ausentismo y retrasos. (3)
Se sabe que la EC tiene dos formas: aguda y crónica. (4) La fase aguda de la enfermedad suele ser asintomática. Después de esta fase, el paciente entra en una fase crónica, en la que alrededor del 60-70% permanecen en la forma indeterminada de la enfermedad, caracterizada por una serología positiva para EC, pero sin evidencia de cardiomiopatía estructural o síntomas de insuficiencia cardíaca (IC). (5) En este contexto, 30-40% de los casos progresan a formas clínicas de la enfermedad, siendo la forma cardíaca la manifestación más frecuente y grave. (6,7) La afectación cardíaca se caracteriza por síntomas de IC, alteraciones del sistema de conducción, bradiarritmias y taquiarritmias, además de alteraciones radiográficas y ecocardiográficas. (8,9) Además, la IC de origen chagásico se asocia a mayor mortalidad en comparación con otras etiologías. (10)
Durante la fase crónica, múltiples alteraciones en la estructura y función del miocardio conducen no sólo al desarrollo de síntomas de IC, sino también a la aparición de cuadros protrombóticos como la fibrilación auricular (FA) o incluso coágulos intraventriculares, producto del flujo lento y de las alteraciones estructurales del endocardio. (11,12) Esta asociación ha sido evidenciada en algunos estudios que evalúan pacientes con miocardiopatía de origen chagásico en comparación con aquellos con miocardiopatías de otras etiologías. (13) Este riesgo diferencial podría explicarse por algunas de las características de la miocardiopatía chagásica (MC), como una mayor incidencia de FA y aneurismas apicales. Consecuentemente, múltiples estudios han encontrado una alta incidencia de accidente cerebrovascular isquémico en pacientes con IC de etiología chagásica, resaltando el riesgo significativo de eventos embólicos con esta condición. Sin embargo, se desconoce si la anticoagulación produce un beneficio en estos pacientes a pesar de no cumplir los criterios para recibir anticoagulantes según la puntuación CHA2DS2-VASc. Además, pocos estudios han comparado el riesgo de eventos embólicos exclusivamente en pacientes anticoagulados con MC frente a otras etiologías de IC. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue evaluar el riesgo de eventos embólicos y sangrado en pacientes anticoagulados con y sin MC tratados en un centro especializado de cuarto nivel en Colombia.
MATERIAL Y MÉTODOS
Población del estudio
Este fue un estudio de cohorte retrospectivo realizado entre 2014 y 2020 en la Clínica de Insuficiencia Cardíaca y Anticoagulación de un hospital de cuarto nivel de Floridablanca, Colombia. Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes evaluados en la Clínica de Anticoagulación para evaluar su elegibilidad. Los pacientes fueron incluidos en el estudio si cumplían los siguientes criterios: a) edad ≥18 años; b) tener diagnóstico de miocardiopatía de cualquier etiología, y c) diagnóstico de FA. El diagnóstico de miocardiopatía de otras etiologías se basó en la información de la historia clínica, incluyendo en este grupo las etiologías hipertensiva, isquémica y valvular. Por otro lado, se excluyeron los pacientes con menos de dos citas de seguimiento en la clínica de anticoagulación y aquellos con datos incompletos en la historia clínica electrónica. Se elaboró un formato estructurado para extraer la información, que se recogió de forma retrospectiva, abarcando variables sociodemográficas, clínicas y de laboratorio.
Resultados y exposición principal
Los resultados de interés fueron el tiempo hasta el primer evento embólico (incluyendo eventos cerebrovasculares y embolias sistémicas como accidente cerebrovascular isquémico, infarto agudo de miocardio de origen embólico, isquemia mesentérica de origen embólico y otras embolias sistémicas de origen cardiogénico) y hasta el primer evento hemorrágico (incluyendo hemorragias menores o mayores de piel, periodontales, de otras mucosas, intraarticulares y del sistema nervioso central). La MC se consideró la exposición primaria, que se verificó mediante el registro de un resultado positivo de al menos dos pruebas diferentes para la enfermedad de Chagas (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas, prueba de inhibición de la hemaglutinación o prueba de inmunofluorescencia indirecta) y la presencia de anomalías electrocardiográficas compatibles con MC (bloqueo fascicular anterior izquierdo, bloqueo de rama derecha, bloqueos auriculoventriculares, latidos ventriculares prematuros, fibrilación o aleteo auricular, frecuencia cardíaca ≤50 latidos/min), o hallazgos ecocardiográficos sugestivos de afectación miocárdica.
Análisis estadístico
Las variables categóricas se presentan como números absolutos y proporciones. La normalidad de las variables continuas se evaluó mediante histogramas y la prueba de Shapiro-Wilk; las variables con distribución normal se presentan como medias con sus respectivas desviaciones estándar; en caso contrario, se presentan las medianas con su correspondiente rango intercuartílico (RIC). Se realizó un análisis bivariado comparando las características sociodemográficas y clínicas según la etiología de la miocardiopatía mediante la prueba de Chi-cuadrado, la prueba exacta de Fisher, la prueba t de Student y la prueba U de Mann-Whitney. Se calculó la incidencia acumulada de los eventos de interés con sus respectivos intervalos de confianza del 95%. El análisis de supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados. Un valor de p <0,05 se consideró significativo. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos colas. Los análisis se realizaron con el programa estadístico STATA versión 16.
Aspectos éticos
Esta investigación se realizó siguiendo la Resolución No. 08430 de 1993 del Ministerio de Salud de Colombia, que establece las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud. El protocolo de investigación fue presentado y aprobado por el Comité Técnico Científico y el Comité de Ética en Investigación del Hospital.
RESULTADOS
Se evaluó un total de 149 pacientes anticoagulados con miocardiopatía (Figura 1). La mediana de edad fue de 71 (63-78) años y el 30,20% eran mujeres. La mediana de la fracción de eyección ventricular izquierda fue del 35% (25-46) y la mediana del rango internacional normalizado (RIN), 2,5 (2,2-3,1). El 56,38% de los pacientes estaban tratados con anticoagulantes orales directos (ACOD); el 55,17% tenían enfermedad coronaria, el 26.21% enfermedad renal crónica, y el 28,86% diagnóstico de enfermedad de Chagas. El 33,10% tenía un dispositivo implantado (marcapasos, cardiodesfibrilador y otros), el 26,21% tenía antecedentes de hemorragia y el 19,31% de eventos embólicos. La mediana de la puntuación CHA2DS2-VASc fue de 4 (3-5) puntos y la mediana de la puntuación HAS-BLED fue de 2 (2-3) puntos (Tabla 1).
Tabla 1
Características sociodemográficas y clínicas de pacientes con miocardiopatía y anticoagulación (n = 149).
La enfermedad coronaria y la enfermedad renal crónica fueron más frecuentes en los pacientes con miocardiopatía de otras etiologías que en los pacientes con MC. Los pacientes con miocardiopatías no chagásicas tenían un aparente mayor riesgo de embolias (mayor puntuación CHA2DS2-VASc) mientras que los pacientes con miocardiopatía chagásica tenían un mayor número de dispositivos implantados (Tabla 2).
Tabla 2
Características sociodemográficas y clínicas según la etiología de la miocardiopatía (n = 149)
La mediana del tiempo de seguimiento para la embolia fue de 373 (128-742) días, con una incidencia acumulada de eventos embólicos del 8,05% (12/149; IC 95%: 4,47-14,39%) para toda la cohorte; del 16,27% (7/43; IC 95%: 7,34 -32,78%) en pacientes con MC y del 4,72% (5/106; IC 95%: 1,63-11,17%) en otras etiologías (p= 0,013). (Figura 2). En cuanto a la hemorragia, la mediana del tiempo de seguimiento fue de 315 (117-691) días, con una incidencia acumulada del 14,09% (21/149; IC 95%: 9,19-21,28%) para la cohorte total; 4,65% (2/43; IC 95%: 0,58-16,16%) en pacientes con MC y 17,92% (19/106; IC 95%: 11,49-27,29%) en otras etiologías (p=0,035) (Figura 3).
La enfermedad de Chagas se asoció significativamente con la presencia de eventos embólicos con un hazard ratio (HR) de 5,65 (IC 95%: 1,46-21,83; p = 0, 012) en un modelo de regresión multivariante ajustado por la puntuación CHA2DS2-VASc y el tipo de anticoagulante prescrito, pero no se asoció a un mayor riesgo hemorrágico: HR 0,24 (IC 95% 0,05-1,06; p = 0,059) en un modelo ajustado por la puntuación HAS-BLED y el tipo de anticoagulante prescrito. En ambos modelos se cumplió el supuesto de proporcionalidad de riesgo.
No hubo diferencias significativas en los eventos embólicos, hemorragias y mortalidad según el tipo de anticoagulante. (Tabla 3). Estos resultados fueron similares al analizar sólo la población de MC, pero en este grupo los pacientes tratados con warfarina tendieron a presentar un mayor riesgo de hemorragia.
DISCUSIÓN
En el presente estudio de cohortes, se evidenció un riesgo significativamente mayor de eventos embólicos en los pacientes con MC, a pesar de recibir tratamiento anticoagulante e independientemente de otros factores clínicos reflejados por la puntuación CHA2DS2-VASc y el tipo de anticoagulante prescrito. Por otra parte, no hubo diferencias significativas en el riesgo de hemorragia tras ajustar por la puntuación HAS-BLED y el tipo de anticoagulante recibido. Los resultados de este estudio ponen de relieve el papel diferencial de la MC en comparación con otras etiologías de insuficiencia cardíaca.
La MC representa un modelo único de riesgo tromboembólico debido a su compleja fisiopatología, que genera una serie de alteraciones miocárdicas estructurales y funcionales típicas. (14) Algunas de las primeras evidencias del potencial tromboembólico de la MC se comunicaron en estudios de autopsias realizados hace casi 50 años, revelando que alrededor del 20% de los casos presentaban infartos cerebrales múltiples, siendo la mitad de estos la causa de muerte. (15,16,17) Posteriormente, varios estudios epidemiológicos observaron una asociación significativa entre MC y el desarrollo de enfermedad cerebrovascular sintomática, destacándose el metaanálisis de Cardoso et al.¸ que evaluó ocho estudios que comparaban el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con MC en comparación de otras etiologías. Este estudio concluyó que los pacientes diagnosticados de MC tenían un riesgo casi dos veces mayor para este desenlace (OR 1,74; IC 95% 1,02-3,00), obteniendo un resultado consistente tras el análisis de sensibilidad. (13) Entre los estudios que compararon el riesgo de eventos cerebrovasculares en pacientes con MC frente a otras causas de miocardiopatía, solo uno correspondió a un estudio de cohortes, siendo la mayoría estudios transversales o de casos y controles. (15,18,19,20,21,22,23,24)
No obstante, pueden producirse eventos embólicos incluso en las fases iniciales de la enfermedad, como se informó en una cohorte de pacientes con MC leve, en la que se estimó una tasa de 2,7 eventos embólicos por 100 pacientes-año, muy superior a la observada en pacientes sanos. (25,26) Sin embargo, no parece haber diferencias en cuanto al riesgo de eventos embólicos en pacientes en la fase indeterminada de la enfermedad, a pesar de que en ella se han documentado una serie de alteraciones en diferentes factores de coagulación, condiciones que ameritan mayor estudio. (25,27)
Este elevado riesgo embólico observado se deriva no solo del desarrollo de IC congestiva como consecuencia de la persistencia crónica del parásito en el miocardio, sino también de la elevada frecuencia de trastornos graves de la conducción (en particular fibrilación auricular, defectos de la conducción intraventricular e incluso bloqueos auriculoventriculares), aneurismas ventriculares y trombos murales, que se han asociado significativamente a muerte súbita cardíaca y tromboembolismo sistémico en estos pacientes. (2) Sin embargo, otros trastornos cardiovasculares observados en la MC también pueden aumentar el riesgo de episodios tromboembólicos, como la aterotrombosis de grandes vasos y la enfermedad de pequeños vasos, que pueden atribuirse tanto a factores de riesgo cardiovascular típicos como al daño directo del T. cruzi en el músculo liso vascular. (28) Esto puede explicar por qué alrededor del 25% de los eventos cerebrovasculares en pacientes con MC se clasifican como criptogénicos incluso después de realizar estudios adicionales como ecocardiografía, ECG Holter de 24 horas y eco-Doppler carotídeo. (29)
El presente estudio añade información importante a la literatura actual, revelando una diferencia significativa entre la MC y otras miocardiopatías en cuanto a la incidencia de eventos embólicos a pesar de la anticoagulación y tras ajustar por covariables relevantes. Sin embargo, aun cuando se conocen bien los posibles mecanismos fisiopatológicos que explican estas diferencias, sigue habiendo muy poca conciencia de la importancia de iniciar una profilaxis precoz en los grupos de alto riesgo, a pesar de que no cumplan los criterios convencionales de anticoagulación utilizados en otras miocardiopatías. (30,31,32) Una importante iniciativa en este aspecto está siendo liderada por el Instituto de Pesquisa Evandro Chagas y la Fundação Oswaldo Cruz en Brasil. Estas dos entidades crearon la puntuación IPEC-FIOCRUZ, cuyo objetivo es proponer estrategias de profilaxis contra el accidente cerebrovascular isquémico cardioembólico en la enfermedad de Chagas basadas en la relación riesgo-beneficio clínico, logrando una alta precisión en la identificación de grupos de alto riesgo de eventos embólicos (el área bajo la curva ROC de este modelo fue de 0,90 [IC 95% 0,86 - 0,94]). (33) Sin embargo, la puntuación IPEC-FIOCRUZ fue validada en un único centro utilizando un tamaño de muestra relativamente pequeño, lo que pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios adicionales para obtener una adecuada validación externa de esta puntuación y promover su uso más extendido. Esto favorecerá potencialmente una profilaxis anticoagulante óptima entre los pacientes con MC, reduciendo aún más el riesgo de eventos embólicos en esta población. (33)
Por último, el no haber observado diferencias en el riesgo de eventos embólicos al comparar los tipos de anticoagulantes utilizados puede reflejar la limitada potencia estadística del presente estudio derivada de la muestra relativamente pequeña. Actualmente, sigue existiendo un debate en la literatura sobre la utilidad de los ACOD en comparación con la warfarina para el tratamiento de afecciones como los trombos intraventriculares y la anticoagulación en válvulas protésicas. (34,35) Ya existen estudios que comparan los tipos de anticoagulantes en estos contextos; sin embargo, no tenemos constancia de un estudio diseñado para evaluar el beneficio de los ACOD frente a la warfarina como tratamiento anticoagulante en el contexto específico de la EC. (36,37) Dadas sus diferencias características y su alto riesgo cardioembólico, es necesario realizar investigaciones dirigidas a clarificar tanto el tipo de anticoagulante óptimo como las indicaciones particulares para su uso en estos pacientes.
Limitaciones del estudio
Debemos reconocer las múltiples limitaciones del presente estudio, destacando el pequeño tamaño muestral incluido, que puede haber reducido la probabilidad de identificar asociaciones significativas entre las variables evaluadas. El carácter retrospectivo del estudio pudo influir en la calidad de la información registrada. Por último, el grupo de miocardiopatías de otras etiologías representó una población heterogénea, lo que también pudo interferir en los análisis realizados. Por otro lado, nuestro estudio tiene una fortaleza particular derivada de la inclusión de pacientes sólo con diagnóstico de fibrilación auricular, lo que nos permitió demostrar el papel de otras posibles causas de embolia que justifican el mayor riesgo observado en el grupo de MC.
CONCLUSIONES
La MC crónica representa una condición única y característica de afectación miocárdica, asociada a un riesgo significativamente mayor de eventos embólicos que otras etiologías de miocardiopatía, a pesar de la anticoagulación. Este resultado concuerda con lo publicado hasta el momento en la literatura científica, con el valor agregado de haber evaluado únicamente a pacientes anticoagulados. Es necesario realizar más estudios que permitan entender claramente el origen de este mayor riesgo observado, para traducir este conocimiento en indicaciones específicas de anticoagulación para pacientes con MC, permitiendo así una optimización en su manejo y una mejora de sus resultados.
Financiamiento
El presente estudio se financió a través de la convocatoria EMRISTA (Emerging Markets Thrombosis Investigator- Initiated Research Program) de Pfizer, Inc. El financiador no intervino en el diseño del estudio, la recolección y el análisis de datos, la publicación de decisiones ni la preparación del manuscrito. LZR recibe apoyo financiero del Programa de Estancias Postdoctorales del Sistema Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación, Convocatoria 848 de 2019.
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